逆转衰老免疫系统的时钟:新疗法可恢复老年人的防御能力

  • 来源:普贾·托什尼瓦尔·帕哈里亚
  • 2024-04-02 08:25:02
《自然》杂志最近发表的一项研究中,研究人员开发了一种治疗方法,可以将免疫系统恢复到更年轻的状态,减少偏向骨髓的输出造血干细胞 (my-HSC)、更多的 HSC,以及均衡生成骨髓和淋巴谱系细胞(bal-HSC)。

衰老对免疫系统的影响

由于自我更新的造血干细胞的改变,衰老的免疫系统与淋巴细胞生成减少、炎症增加和骨髓疾病有关。在儿童时期,bal-HSC 占主导地位,从而促进淋巴细胞生成和适应性免疫反应。

年龄会增加 my-HSC,从而减少淋巴细胞生成并增强骨髓生成。骨髓-HSC 起源和可能的相互转化尚不清楚;然而,去除老年小鼠的 my-HSC 可能会逆转衰老表型。

关于该研究

研究人员研究了抗体调节的 my-HSC 减少是否可以通过限制骨髓细胞诱导的炎症和恢复淋巴细胞生成来治愈与年龄相关的免疫减少。为此,评估了 my-HSC 减少对造血系统、免疫表型和对事件感染的功能反应的影响。

开发并验证了几种细胞表面抗原分子,以确定治疗性 my-HSC 减少的潜在靶点。使用抗体和流式细胞术测定 my-HSC 和平衡-HSC 的水平。

随后针对几种 my-HSC抗原,包括新生蛋白 1 (NEO1)、分化簇 62p (CD62p) 和 CD150,以确定它们在降低 my-HSC 水平中的作用。然后针对每个靶点的 my-HSC 耗竭开发了单独的抗体调节治疗,重点关注细胞清除调节因子,例如抗吞噬信号、同种型和抗体密度。
 

为了确定 CD150 靶向的作用,评估了CD150 靶向抗体在体内减少 my-HSC 的能力。为了靶向 CD62p 或 NEO1,将山羊抗小鼠 NEO1 抗血清与抗 CD47 和抗 KIT 抗体混合。

对从 11 个月大的小鼠中提取的纯总 HSC 进行基因表达分析,以确认 my-HSC 消除后 HSC 组成的变化。还进行了使用纯 HSC 的移植测试,以比较受体小鼠的骨髓和淋巴谱系潜力。
抗体调节后,测量小鼠骨髓中的骨髓和共同淋巴细胞祖细胞 (CLP)。这些分析在一周后进行,以评估急性影响,并在八周和十六周后进行,以确定长期影响。八周后还评估了这种治疗对非自我更新祖细胞的影响。

使用规范标记或基于聚类的分析对T 细胞亚群进行分析。通过分析小鼠对减毒活病毒的免疫反应以及随后使用小鼠 Friend 逆转录病毒 (FV) 进行的致病性病毒感染攻击,研究了老年动物 my-HSC 消耗对促炎介质和感染功能免疫的影响。模型。

研究结果

抗体介导的老年小鼠 my-HSC 减少恢复了年轻的免疫系统特征,例如 CLP、幼稚 T 细胞和 B 细胞的增加,同时降低了与衰老相关的免疫衰退指标。老年小鼠 my-HSC 的消耗增加了对病毒感染的初级和次级适应性免疫反应。

鉴定出 12 个编码在衰老 HSC 和 my-HSC 中显着表达的细胞表面蛋白的潜在基因。此外,CD150、CD4、CD6、CD62p20 和 NEO1 被确定为 my-HSC 的标记物。

CD41 和 NEO1 抗体增强了 my-HSC 染色的频率,从而表明骨髓偏向。 CD62p 靶向导致 my-HSC 富集最高。

my-HSC 上最丰富的蛋白质分子是 NEO1、CD41 和 CD62p。流式细胞术分析没有发现任何亚组强烈表达的表面蛋白,除了巨核细胞祖细胞高表达的CD41之外。

抗 CD150 抗体显着减少小鼠体内的 my-HSC,从而增加幼稚 T 细胞和成熟 B 细胞的水平。在老年小鼠中,具有耗尽表型 (PD1+ CD62L-) 的 CD4+ T 淋巴细胞比具有非耗尽表型 (PD1- CD62L+) 的 CD4+ T 淋巴细胞生长得更多。

与 CD4+ PD1- CD62L+ 相比,抗体训练减少了 CD4+ PD1+ CD62L- 细胞。老年小鼠还获得了与体液免疫受损相关的与年龄相关的 B 细胞。

抗体训练降低了促炎蛋白的水平,包括白介素 1 α (IL-1α) 和 C-X-C 基序趋化因子配体 5 (CXCL5),这些蛋白在老年动物中较高。 my-HSC 耗竭的老年动物在接种疫苗后,其脾脏中表现出更高的病毒特异性 CD8+ T 细胞反应,从而表明对减毒活病毒感染有更好的初始反应。

结论

衰老过程中 my-HSC 水平升高可能会导致适应性免疫和炎症反应不足。因此,消耗 my-HSC 可以通过增强新 T 细胞和 B 细胞的合成同时减少炎性骨髓细胞的产生来改善免疫反应。在当前的研究中,老年动物中 my-HSC 的耗竭使得 bal-HSC 能够恢复年轻的免疫学特征,例如增强的淋巴细胞祖细胞和幼稚细胞,以及减少的淋巴细胞功能障碍或耗竭指标和炎症介质。

医学百科