揭示基因调控在肺纤维化中的作用

  • 来源:转化基因组学研究所
  • 2024-03-29 09:39:26

人们认为基因表达调节因子在从癌症到心脏病等疾病中发挥着巨大作用。但基因调控的变化究竟如何转化为疾病的生物学特性呢?

由希望之城旗下的转化基因组研究所 (TGen) 的研究人员领导的科学家团队,以及圣文森特医学研究所和范德堡大学医学中心的研究人员,现在对这个问题有了更好的答案:肺纤维化(PF)是一种无法治愈的呼吸道疾病。

他们的研究今天发表在《自然遗传学》上,首次在实体组织(在本例中为肺)内的所有细胞的细胞类型水平上观察这些变异。 

综合癌症基因组学部 TGen 副教授、该论文的共同高级作者 Nicholas Banovich 博士表示,这些发现将帮助研究人员更好地了解 PF 出了什么问题。 

肺纤维化是慢性进行性肺病的末期。最严重的病例会在三到五年内导致死亡或需要进行肺移植。 Banovich 说,FDA 批准了一些治疗肺纤维化的药物,但它们只能适度延长生存时间。

在过去的几年里,人们已经清楚遗传因素在很大程度上增加了一个人患肺纤维化的风险,但这些遗传变异如何导致疾病尚不清楚。” 

乔纳森·克罗普斯基 (Jonathan Kropski) 医学博士、范德比尔特大学医学中心医学副教授、该论文的共同高级作者

巴诺维奇指出:“我们的工作重点是了解驱动该疾病的分子机制,以便我们可以开始考虑治疗这些机制而不是治疗末期纤维化的疗法。”

TGen 研究人员在取自 116 人(其中 67 人患有 PF)的肺组织中观察了表达数量性状位点 (eQTL),这些基因位点是控制基因表达的基因之外的遗传变异,或者是基因如何在特定环境中打开或关闭的方式。细胞。

虽然之前的研究已经确定了肺部的 eQTL,但这些关联来自对大块肺组织的研究,仅提供了基因表达在肺部如何调节的平均或综合视图。 

最近,在试图了解真实器官系统的大量细胞中基因调控的遗传控制在细胞类型水平上是什么样子方面发生了重大转变。

Banovich 说:“PF 是这种方法的一个很好的候选者,因为人类的肺部非常复杂,因为它由数十种具有离散功能的不同细胞类型组成。”

该团队使用的方法绘制了肺部 38 种细胞类型的 eQTL。研究人员发现,大多数 eQTL 在细胞谱系中是共享的,只有一小部分是特定于单个细胞类型的。

然而,有一类 eQTL 要么仅在健康肺组织中发现,要么仅在 PF 肺组织中发现,并且这些 eQTL 具有高度的细胞类型特异性。研究人员指出,这表明这些基因调节因子可能是慢性肺病的重要促成因素。 

与 PF 风险相关的 eQTL 通常存在于肺部和气道的上皮细胞中。 

Banovich 说:“发现这种疾病的许多遗传风险都集中在这些细胞上,这强化了这样一种理论,即 PF 中的许多作用就是在这些细胞中发生的。” 

圣文森特医学研究所生物信息学和细胞基因组学负责人、该论文的共同高级作者戴维斯·麦卡锡 (Davis McCarthy) 博士补充道,“所生成数据的分辨率和丰富性需要复杂的数据分析,”他补充道,“成功这项国际合作的成功归功于团队内临床、基因组和计算研究人员的紧密结合。”

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