人类乳腺细胞图谱揭示BRCA基因突变携带者早期变化

  • 来源:剑桥大学
  • 2024-03-29 09:38:41

剑桥大学的研究人员创建了世界上最大的人类乳腺细胞目录,揭示了 BRCA1 和 BRCA2 基因突变健康携带者的早期细胞变化。

每个人都有 BRCA1 和 BRCA2 基因,但这些基因的突变(可以遗传)会增加患乳腺癌和卵巢癌的风险。

研究发现,携带 BRCA1 或 BRCA2 基因突变的健康女性乳腺组织中的免疫细胞表现出故障迹象,即“衰竭”。这表明免疫细胞无法清除受损的乳腺细胞,最终可能发展成乳腺癌。

这是首次在非癌性乳腺组织中报道如此大规模的“耗尽”免疫细胞——通常这些细胞只在晚期肿瘤中发现。

这些结果提出了使用现有免疫治疗药物作为早期干预措施来预防 BRCA1 和 BRCA2 基因突变携带者患乳腺癌的可能性。 

研究人员在小鼠身上试验这种预防方法,获得了英国癌症研究中心颁发的“生物学预防奖”。现有药物具有严重的副作用,因此有必要在小鼠身上进行测试以找到合适的安全剂量。如果有效,这将为携带 BRCA 基因突变的女性进行试点临床试验铺平道路。

我们的研究结果表明,在 BRCA 突变携带者中,免疫系统无法杀死受损的乳腺细胞,而这反过来又似乎在努力阻止这些免疫细胞。”

剑桥大学药理学系和 Wellcome-MRC 剑桥干细胞研究所 Walid Khaled 教授,该报告的高级作者

他补充道:“我们对这一发现感到非常兴奋,因为它为 BRCA 乳腺癌基因突变携带者提供了除手术之外的预防性治疗的潜力。 

“已经存在可以克服免疫细胞功能障碍的药物,但到目前为止,它们仅被批准用于晚期疾病。以前没有人真正考虑过以预防性方式使用它们。”

研究结果今天发表在《自然遗传学》杂志上

为那些乳腺癌风险较高的人提供乳房切除术,以降低风险。对于年轻女性来说,这可能是一个艰难的决定,并且会对身体形象和性关系产生重大影响。 

“预防乳腺癌的最佳方法是首先真正了解它是如何发展的。然后我们可以识别这些早期变化并进行干预,”哈立德说。

他补充道:“晚期乳腺癌往往非常难以预测且难以控制。随着我们制造出越来越好的药物,肿瘤似乎找到了解决办法。”

研究人员利用从 55 名不同年龄段的女性身上采集的健康乳腺组织样本,对超过 800,000 个细胞进行了分类,其中包括所有不同类型的乳腺细胞。

由此产生的人类乳腺细胞图谱现在可作为其他研究人员使用和添加的资源。它包含有关乳腺癌其他危险因素的大量信息,包括体重指数 (BMI)、更年期状况、避孕措施的使用和饮酒。

“我们发现,多种乳腺细胞类型会随着怀孕和年龄的变化而变化,正是这些影响和其他影响的结合,导致了患乳腺癌的总体风险,”该大学的博士生奥斯汀·里德(Austin Reed)说。剑桥大学药理学系和该报告的联合第一作者。

他补充道:“随着我们从世界各地的样本中收集更多此类信息,我们可以更多地了解乳腺癌的发展过程以及不同风险因素的影响,从而改善治疗。”

治疗乳腺癌的最大挑战之一是它不仅仅是一种疾病,而是多种疾病。许多不同的遗传变异都可能导致乳腺癌,并且遗传风险与其他风险因素以复杂的方式相互作用。 

例如,众所周知,乳腺癌的可能性随着年龄的增长而增加,但这种风险通过早孕而大大降低。乳腺癌基因 BRCA1 和 BRCA2 携带者与年龄相关的风险大大增加。 

这项新研究旨在通过表征许多不同生理状态下人类乳房中不同细胞类型的特征,了解其中一些危险因素如何相互作用。

研究人员使用一种称为“单细胞 RNA 测序”的技术来表征许多不同的乳腺细胞类型和状态。体内几乎所有细胞都具有相同的基因组,但每个细胞中只有其中的一部分被打开——这些基因决定了细胞的身份和功能。单细胞 RNA 测序揭示了单个细胞中哪些基因被打开。

“乳腺癌在世界各地都有发生,但社会不平等意味着并非每个人都能获得治疗。预防是最具成本效益的方法。它不仅解决了主要影响低收入国家的不平等问题,而且还改善了高收入国家的疾病结果。收入国家,”剑桥大学药理学系高级研究员、该研究的联合第一作者 Sara Pensa 博士说。

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