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高雪氏病(Gaucher′s disease),也称为[[戈谢病]],又称葡[[糖脑苷脂]]沉积病(glucocerbroside lipidcsis)是因β-[[葡萄糖]]脑苷脂酶(β-glucocerehrosidase)减少或缺乏,使葡萄糖脑苷脂(glucocerbroside)不能分解成[[半乳糖]]脑苷脂或葡萄糖和N-[[酰基]][[鞘氨醇]],因而葡萄糖脑苷脂在[[单核巨噬细胞系统]]各器官中大量沉积、引起组织细胞大量[[增殖]]。由于不同组织中[[酶活性]]不同可有不同[[临床类型]]。本病为[[常染色体隐性]]遗传,以犹太人中多见,约每 50人就有1人携带异常[[杂合子]][[基因]],故[[发病率]]较高,可达8.3/10万。国内已有不少报告。1982年杨氏综合报道46例,北京儿童医院30年共收治40例。 ==诊断== 根据肝、[[脾肿大]]或有[[中枢神经系统]][[症状]]、[[骨髓]]穿刺[[涂片]]以瑞氏[[染色]]找到高雪[[细胞]],[[血清]]酸性磷酸酶增高即可诊断。高雪细胞体很大,直径约20~80μm,多呈卵圆形,含有一个或数个偏心的[[胞核]],核为圆形、椭圆形或不[[整形]],[[染色质]]很粗糙。胞浆量多,无空泡,呈淡蓝色,显示粗暗交织成网状的条纹结构,有如[[皱纹]]纸。电镜检查可见胞浆中有特异性的管状的[[脑苷脂]][[包涵体]]。[[糖原]][[组织化学]]染色(PAS)和[[酸性磷酸酶]]染色呈[[强阳性]],[[苏丹黑染色]]阳性或弱阳性。与高雪细胞类似的细胞可见于[[白细胞]]大量迅速破坏的情况,如慢性粒细胞[[白血病]]的骨髓片中,偶见于[[血小板减少性紫癜]]的骨髓中。此非缺乏β-葡萄糖[[苷脂]]酶所致,而是由于[[血细胞]]大量破坏,[[红细胞]]葡萄糖苷脂和[[乳糖基]]酰基鞘氨醇大量进入[[吞噬细胞]]中,超过了其水介[[糖脂]]类的能力,而致葡萄糖脑苷堆积。 [[脑电图检查]]可早期发现[[神经系统]][[浸润]],在神经系统症状出现前即有广泛的异常慢波等波型,对于[[神经症]]状出现前鉴别成人型与少年型可有帮助。 [[生化]]检查常可见血清酸性磷酸活性增高。有些病例有[[凝血因子减少]],如因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ,巨大是Ⅸ因子减少更常见,此病[[血清铁]]蛋白增高。组织和[[组织培养]]中的葡萄糖脑[[苷酶]]活性均降低。实验室常用洗涤的[[静脉血]]白细胞、[[血小板]]及体外培养的[[成纤维细胞]]测定其葡萄糖脑苷脂酶活性。大多数情况下,洗涤过的白细胞及体外培养的[[皮肤]]成纤维细胞的葡萄糖脑苷脂酶活性,约为正常人的1/2~1/3。 高血氏病杂合子[[携带者]]的诊断有一定困难,因杂合子携带者的酶活性降低程度较轻,而正常人的酶活性又有较大的个体差异性。 宫内诊断可用[[羊膜]]穿刺法检查[[胎儿]][[细胞培养]]提取物的葡萄糖苷脂酶活性,以鉴定胎儿是否为高雪氏病杂合子或[[纯合子]]型。在作监测时应注意:①可疑胎儿的[[羊膜细胞]]与正常胎儿的羊膜细胞在相同条件下培养,然后取其提取物测定;②对比的两种培养细胞应培养相同的时间。此外,还可测皮肤纤维[[母细胞]]中的β-葡萄糖脑苷脂与半乳糖脑苷脂的比值做为诊断标准,正常值为0.16±0.08,Ⅰ型病人的比值降至0.04±0.02。 ==治疗措施== 对Ⅱ型主要为对症治疗。Ⅲ型与Ⅰ型病儿由于[[脾脏]]极度肿大,继发脾功能亢时,可做脾切除手术。术后症状可明显好转,但不能防止Ⅲ型神经系统症状的发生与发展。[[骨痛]]可用镇痛剂,短期应用[[强的松]]可使症状减轻。目前试用由人[[胎盘]]提取的β-葡萄糖脑苷酶[[静脉注射]],用药后药物迅速进入[[肝脏]],使肝、红细胞和血冻中的葡萄糖脑苷脂含量下降。北京市儿童医院曾使用开卷有益国匹兹堡大学药厂生产的β-葡萄糖脑苷酶治疗2例Ⅲ型高雪氏病,开始给突击量,以后用维持量,并根据酶的活性和临床症状减少药量和处延长间隔时间,其中1例β-葡萄糖脑苷酶活性提高3倍,临床症状好转,身高增长,食欲改善,肝脏缩小。但此为替代[[疗法]],彻底治疗有待[[基因治疗]]或[[骨髓移植]][[植入]]含有β-葡萄糖脑苷酶的细胞,尚待进一步观察。 也有试用骨髓移植,植入含有β-葡萄糖脑苷酶的细胞,其疗效也需进一步观察。 ==发病机理== 本病由于β[[葡萄]]苷酶(β-glucosidase)缺乏,致使葡萄糖脑苷脂(gluccerebroside)蓄积在肝、脾、[[骨骼]]和中枢神经系统的单核-[[巨噬细胞]]内,而造成[[肝脾肿大]]、骨骼受累和神经系统症状。 葡萄糖脑苷脂是一种糖脂,溶解于水,是由长链的[[氨基乙醇]][[神经鞘]]氨醇(aminoalcohol sphingvside)和长链的脂肪酸在C2的部位相连,此种[[化合物]]称为N-酰基鞘氨醇(ceramide),一个分子的葡萄糖由β[[糖苷]]链接于鞘氨醇的C1部位而合成。正常情况下葡萄糖苷脂经β葡萄糖苷酶水解葡萄糖和N-酰基鞘氨醇。 由于β葡萄糖苷酶缺乏,则葡萄糖脑苷脂蓄积。在巨噬细胞内蓄积的脑苷脂来源于:①[[衰老]]红细胞中的红细胞糖苷脂(globoside),它是红细胞糖脂中的主要成份;②衰老的白细胞和血小板中的主要糖脂-乳糖基酰鞘氨醇(ceramide lactoside);③[[血型物质]]中的[[鞘磷脂]](Blood group glycosphingolipids)。脑中堆积葡萄糖脑苷脂来源于[[神经节苷脂]](Tanglioside);此外,由于神经鞘[[脂类]]是哺乳动物[[细胞膜]]的组成部分,因此蓄积的葡萄糖脑苷脂尚可来自体内各种组织如肝、肾和[[肌肉]]组织等。 正常人每克脾组织(湿重)含葡萄糖脑苷脂60~280μg,病人的含量为3~40.5mg,高出正常近百倍,但其他中性鞘氨醇糖脂类和半乳糖脑苷脂(galactocerebroside)则含量正常。 ==[[临床表现]]== 由于酶缺乏的程度不同,症状可有较大差异;但同一家族中发病的都是相同的类型。根据各器官受累的程度发病的急缓,以及有无神经系统受累,分类在型:①成人型或慢性型;②[[婴儿]]型或急性型;③少年型或[[亚急性]]型。 1.Ⅰ型(慢性型) 起病缓,可见于任何年龄,以学龄儿童发病者最多,以往称为成人型是不够恰当的。此型最多见,杨氏统计的46例中,此型占15例。基β-葡萄糖苷酶的活力约相当于正常人的12~45%,发病早的具酶的活力相对地较低。 起病隐匿,病程缓慢,常以[[肝脾大]]和[[贫血]]就诊。随病情进展,可出现皮肤、眼和骨关节症状,但无神经系统症状。按病情进展可分三期:①初期:一般状况好,仅有脾肿大和轻度正色素贫血,[[生长发育]]接近正常。②中期:肝脏亦逐渐增大,但不如[[脾大]]明显。[[浅表淋巴结]]多不肿大。随着贫血的加重,面色逐渐苍白。由于[[脾功能亢进]],白细胞和血小板亦多减少,网络红细胞轻度增高。在暴露部位的皮肤呈现特殊的棕黄色。部分病人骨关节症状出现较早,可有骨和[[关节]]隐痛。③[[晚期]]:各型症状逐渐加重,贫血显著,白细胞与血小板明显减少,[[粒细胞]]甚至可低至10000/L以下,常合并[[感染]]和有[[皮肤粘膜]][[出血倾向]]。[[淋巴结]]亦可轻度肿大。若肝脏浸润严重,可出现[[肝功能]]损害,甚至[[肝硬化]],食道[[静脉曲张]]和[[凝血因子]]的减低,尤其Ⅸ因子缺乏比较多见。骨和骨髓浸润可致骨痛,关节[[肿痛]],有时需与[[风湿性关节炎]]鉴别。Ⅹ线检查可见[[髓腔]]增宽、普遍性[[骨质疏松]],并可见局限性骨质破坏;典型所见是[[股骨]]远端膨大,有如烧瓶样,常合并[[股骨颈]]和脊椎压缩性[[骨折]]。化骨核愈合较晚。两眼[[球结膜]]出现对称性棕黄色楔形斑块,其底在[[角膜]]边缘,尖端指向眼眦,先见于鼻侧,后见于颞侧,此征多只见于成年人,儿童较少见。此类患儿身高及体重多在正常低限。 2.Ⅱ型(急性型) 发病多在1岁以内,可早在生后1~4周即出现症状。较慢性型少见,杨金氏总结46例中此型占9例。此型β葡萄糖苷酶的活力最低,几乎不能测出。 此型脑组织中葡萄糖脑苷脂的量尚不清楚。正常情况下,脑组织中的脑苷脂几乎都是半乳糖脑苷脂。用薄层色谱测定,证实病人脑组织中尤其是[[额叶]]中蓄积的脑苷脂很大部分是葡萄糖脑苷脂。曾有报道此类病人[[灰质]]中的糖脂70%是葡萄糖脑苷脂,30%为半乳糖脑苷脂,而正常人脑灰质中,100%皆为半乳糖脑苷脂,说明高雪氏病Ⅱ型的脑组织中,至少是某些部位葡萄糖脑苷脂含量增高。 发病越早,病情进展越快。开始常出现[[消化不良]]症状,以后则导致生长发育迟缓。除肝脾肿大和贫血外,主要是神经系统症状,如意识障碍、[[斜视]]、颈[[强直]]、[[角弓反张]]、四肢肌张力增强以及[[下肢]]呈剪刀样交叉、牙关紧闭、咽下因难、喉[[喘鸣]],亦可出现[[惊厥]]。肺内大量高雪氏细胞浸润,当病情严重时多有[[咳嗽]],甚至出现[[呼吸困难]]和青紫。X线可见肺内浸润性病变,骨骼改变不明显。 3.Ⅲ型(亚急性型) 可在婴儿或儿童期发病,杨氏统计此型占9例。基β葡萄糖脑苷脂酶活力相当于正常人的13%~20%。 起病缓慢,以进行性肝脾肿大、轻至中度贫血为常见。多在10岁左右逐渐出现神经系统症状,多有[[癫痫]]样发作、斜视或水平注射注视困难和娃娃眼。[[脑电图]]广泛异常。病情进展时,四肢渐僵直,全身肌肉消耗[[萎缩]],行走困难,[[语言障碍]]。北京儿童医院曾见一家三个男孩,其中两例双胞胎同时发病,均于6岁行[[脾切除术]],以后出现癫痫样发作,第三个孩子以后也出现同样的神经系统症状,此型与Ⅱ型不同点除发病年龄外,一般无严重[[智力障碍]],智商在70左右,以此与Ⅱ型鉴别。 晚期出现骨髓症状,偶见[[病理]]骨折,由于[[血小板减少]],常有[[出血]]症状。 在杨氏分析的46例中有12例因诊断时年龄较小,尚未出现神经系统症状,须追踪观察方可定型。 ==预后== Ⅱ型多发于发病1年内死于继发[[呼吸道感染]],少数可存活2年以上。Ⅲ型在神经系统状出现后,逐渐消耗,并有[[运动障碍]],多死于反复发作的[[继发感染]]。Ⅰ型进展很慢,脾切除后可存活至正常人的年龄,智力完全正常。 [[分类:疾病]][[分类:疾病防治]]
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