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血液病学/骨髓增生异常综合征
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{{Hierarchy header}} [[骨髓增生异常综合征]]目前认为是[[造血干细胞]][[增殖]][[分化]]异常所致的造血功能障碍。主要表现为外周血[[全血细胞减少]],[[骨髓]][[细胞]][[增生]],成熟和幼稚细胞有形态异常即病态造血。部分患者在经历一定时期的MDS后转化成为[[急性白血病]];部分因[[感染]]、[[出血]]或其他原因死亡,病程中始终不转化为急性白血病。1976年FAB协作组建议使用MDS一词,经数年应用和总结,于1982年提出关于MDS的分类建议,得到国内外学者广泛采纳,在世界范围内有了较明确的统一概念。 【病因及发病机理】 MDS可是原发的,即原因不明。或曾有[[化学]]致癌物质、[[烷化剂]]治疗或[[放射线]][[接触史]],即[[继发性]]。在全部急性白血病病例中,仅少数患者临床能观察到明确的MDS过程。约50%MDS患者可见到特殊的[[染色体异常]]。MDS患者的进展方式及其是否向急性白血病转化,很大程度上取决于细胞内被激活的[[癌基因]]类型和数量。目前认为本病是发生在较早期造血干细胞,受到损害后出现克隆性[[变异]]的结果。对骨髓细胞进行[[染色体显带]]分析和G<sub>6</sub>PD同功酶研究,提示MDS系由一个[[干细胞]]演变而来,故为克隆性[[疾病]]。 【[[临床表现]]】 多数起病隐袭,以男性中老年多见,约70%病例50岁以上。儿童少见,但近年青少年发病亦有增加。 MDS的初[[发症]]状缺乏特异性,部分患者可无明显自觉[[症状]]。大多数患者有头昏、[[乏力]]、[[上腹]]不适和骨关节痛。多数以[[贫血]]起病,可做为就诊的首发症状,持续数月至数年。约20%<sub>~</sub>60%病例病程中伴[[出血倾向]],程度轻重不一,表现有[[皮肤]][[瘀点]].[[牙龈出血]]、[[鼻衄]]。重者可有[[消化道]]或[[脑出血]]。出血与[[血小板]]减低有关,一些患者的血小板功能亦有缺陷。约半数患者在病程中有[[发热]],发热与感染相关,热型不定,[[呼吸道感染]]最多,其余有[[败血症]]、肛周、[[会阴]]部感染。在未转化为急性白血病的病例中,感染和/或出血是主要死亡原因。 肝、脾可有中或轻度肿大,1/3病例有[[淋巴结肿大]],为无痛性。个别患者有[[胸骨]][[压痛]]。 【[[实验室检查]]】 一、血象 外周血全血细胞减少,其程度依不同分型而异。如[[难治性贫血]](RA)以贫血为主,难治性贫血伴有[[原始细胞]]增多(RAEB)或转变中的RAEB(RAEB-T)则常有明显的全血细胞减少。 二、骨髓象 大多数患者[[骨髓增生]]明显或极度活跃,少数增生正常或减低。细胞形态异常反映了MDS的病态造血。红系各阶段幼稚细胞常伴类巨幼样变,核浆成熟失衡,[[红细胞]]体积大或呈卵园形,有[[嗜碱]]点彩、[[核碎裂]]和Howell-Jolly小体。RA-S能检出环形铁粒幼细胞。粒系在RAEB和RAEB-T均可见原始细胞比例高于正常。[[粒细胞]]浆内颗粒粗大或减少,核分叶过多或过少,出现Pelger-Huët [[畸形]]。部分[[胞浆]]内出现Auer小体。[[巨核细胞]]在数和质方面均可有异常,多数巨核细胞增多。检出小巨核细胞是MDS的支持诊断指标之一。血小板体积大,颗粒少。 骨髓活检在MDS已广泛应用,不仅提供诊断依据,还有助于预测预后。骨髓[[病理]]切片中各系病态造血更加明显,特别是粒系。若发现3<sub>~</sub>5个以上原粒与早粒聚集成簇,位于小梁间区或小梁旁区,即所谓“幼稚[[前体细胞]]异常定位”(abnormal localization of immature precursor,ALIP),是MDS骨髓组织的[[病理学]]特征。凡ALIP阳性者,其向急性白血病转化可能性大,早期[[死亡率]]高。反之,则预后较好。 三、[[细胞遗传学]]研究 MDS是一种多能造血干细胞水平上[[突变]]的获得性克隆性疾病。过去,采用标准的[[染色体]]技术,31<sub>~</sub>49%[[原发性]]MDS患者中发现有某种染色体缺陷。近年,随着染色体技术的改进,异常克隆的检出率显著提高。特异性染色体改变有-7/del 7q,+8,-5/del 5q,和累及第5、7和20号染色体的复合染色体异常。非特异[[性染色体]]改变,如[[环形染色体]]、双着丝点染色体及[[染色体断裂]]等。染色体的检查对预测预后具有一定价值,骨髓中有细胞遗传学异常克隆的患者,其转化为急性白血病的可能性大得多,特别是-7/del 7q和复合缺陷者,约72%转化为急性白血病,中数生存期短,预后差。 四、体外骨髓培养的研究 MDS患者体外[[细胞培养]]中已发现的异常结果有:混合[[集落]](CFU-GEMM)多不生长;原始细胞祖细胞(BCP)部分病例生长,部分不生长;粒细胞-[[单核细胞]]集落(CFU-GM)生成率减少;CFU-GM之丛落/集落比例增加;液体与[[软琼脂培养]]中成熟障碍;幼稚红系祖细胞的爆式集落形成单位(BFU-E)和成熟红系祖细胞的集落形成单位(CFU-E)生成率降低或不生长。上述变化随着疾病进展,常可在体外骨髓培养中看到,如CFU-GM生成率进行性减少及丛落/集落比例逐渐增加的趋势。体外培养的异常程度与向[[白血病]]转化的可能性关系密切。 五、其他 约20%[[血清]]或尿[[溶菌酶]]升高。[[血清铁]]蛋白有不同程度增加。约80%患者抗碱[[血红蛋白]](HbF)轻、中度增加。获得性HbH病可能是MDS的重要表现之一,HbH阳性者亦有较强的急性白血病转化倾向。 【诊断】 1986年全国关于MDS的讨论会提出下列诊断标准: 一、骨髓至少两系呈病态造血。 二、外周血1系、2系或全血细胞减少,偶可[[白细胞]]增高,可见有核红细胞或巨大红细胞或其它病态造血现象。 三、除外其他引起病态造血的疾病,如[[红白血病]]、M2b型急性非淋巴细胞白血病、[[骨髓纤维化]]、慢性粒细胞白血病、[[原发性血小板减少性紫癜]]、巨幼细胞贫血等。 【FAB小组将MDS分为五型,标准如下:】 一、难治性贫血(RA) 血象:贫血,偶有的患者[[粒细胞减少]]、[[血小板减少]]而无贫血。[[网织红细胞]]减少。红细胞及粒细胞有病态造血现象。原始细胞无或<1%。 骨髓:增生活跃或明显活跃。红系增生并有病态造血现象。很少见粒系及巨核系病态造血现象。原始细胞<5%。 二、环形铁粒细胞性难治性贫血(RAS): 骨髓中环形铁粒幼细胞数为骨髓所有[[有核细胞]]的15%以上,其他同RA。 三、难治性贫血伴有原始细胞增多(RAEB) 血象:2系或全血细胞减少,多见粒系病态造血现象,原始细胞<5%。 骨髓:增生明显活跃、粒系及红系都增生。3系都有病态造血现象,原始细胞Ⅰ型+Ⅱ型为5%<sub>~</sub>20%。 四、慢性粒,[[单核细胞白血病]](CMML) 血象:单核细胞绝对值>1×10<sup>9</sup>/L。粒细胞也增加并有颗粒减少或Pelger-Huet异常。原始细胞<5%。 骨髓:同RAEB,原始细胞5%<sub>~</sub>20%。 五、转变中的RAEB(RAEB-T): 血象及骨髓似RAEB,但具有下述三种情况的任一种:①血中原始细胞75%;②骨髓中原始细胞20<sub>~</sub>30%;③幼稚细胞有Auer小体。 【治疗】 一、支持治疗 当患者有明显贫血或伴心、肺疾患时,可输红细胞。RA和RA-S常因反复[[输血]]造成铁负荷增加。在有出血和感染时,可输入血小板和应用[[抗生素]]。预防性输注粒细胞和血小板对MDS患者无明确疗效。 二、[[维生素]]治疗 部分RA-S对[[维生素B]]<sub>6</sub>治疗有效,200<sub>~</sub>500mg/日静滴,可使网织红细胞升高,输血量减少。 三、[[肾上腺皮质激素]] 约10<sub>~</sub>15%MDS患者,应用肾上腺皮质激素治疗后,外周[[血细胞]]计数明显上升,但皮质激素治疗带来的易感染,[[血糖]]升高等[[副作用]]不容忽视。 四、[[分化诱导剂]] MDS患者恶性克隆中的某些细胞仍保留分化潜能,一些药物能诱导瘤[[细胞分化]]。目前常用的有1,25双[[羟维生素]]D<sub>3</sub>,2μg/d口服,用药至少12周。或用[[维生素D]]<sub>3</sub>30<sub>~</sub>60万单位[[肌注]],每日一次,8<sub>~</sub>28周。在用药中部分患者血象改善。该类药物可引起威胁生命的严重高血钙,故应严密监测血钙变化。13-顺式[[维甲酸]]在体外培养中有诱导分化作用,但临床应用不理想,国内多采用[[全反式]]维甲酸20mg每日三次口服。小剂量[[阿糖胞苷]]对髓性白血病有分化诱导作用,目前已用于MDS,特别是RAEB和RAEB-T,缓解率约30%,10<sub>~</sub>20mg/m<sup>2</sup>/d[[皮下注射]],7<sub>~</sub>21天。但小剂量阿糖胞苷对骨髓的抑制作用仍不能忽视,约15%患者死亡与药物相关。 五、[[雄激素]] [[炔睾醇]](danazol)是目前最常用的男性[[激素]],600<sub>~</sub>800mgd,持续2<sub>~</sub>4月,但无确切疗效。有报道认为男性激素有加速向急性白血病转化的可能。 六、联合[[化疗]] 就多数MDS而言,常规的抗白血病治疗无益。MDS对化疗[[耐受性]]低,治疗疗效差,即使获得缓解,缓解期也短。若病人年龄小于50岁,处于RAEB-T临床状态好,可酌情用常规化疗。 七、[[骨髓移植]] 当年龄小于50岁,并处于RAEB或RAEB-T,有HLA同型供者,医疗条件允许,可考虑进行[[同种异体骨]]髓[[移植]]。 【预后】 MDS是一种[[异质]]性疾病,各型间生存期差异较大。RA和RA-S患者生存期常>5年,CMML、RAEB和RAEB-T患者中数生存期常<1年。感染、出血及向AML转化为主要死亡原因。 ==参看== *[[骨髓增生异常综合征]] {{Hierarchy footer}} {{血液病学图书专题}}
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