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血液病学/溶血性贫血
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{{Hierarchy header}} [[溶血性贫血]]系指红细胞破坏加速,而[[骨髓]]造血功能[[代偿]]不足时发生的一类[[贫血]]。如要骨髓能够增加红细胞生成,足以代偿[[红细胞]]的生存期缩短,则不会发生贫血,这种状态称为代偿性[[溶血性]][[疾病]](Compensated hemolytic disease)。 【分类】 根据红细胞寿命缩短的原因,可分为红细胞内在缺陷和外来因素所致的溶血性贫血。 一、红细胞内在缺陷所致的溶血性贫血 除少数外,内在缺陷是遗传性的。用Asby/技术,正常的红细胞输给病人,红细胞生存期正常,而病人的红细胞输给正常人,其红细胞生存期缩短。内在缺陷,[[溶血]]部位常在[[血管]]外。 (一)[[红细胞膜]]的缺陷 红细胞膜结构的缺陷可造成膜的可渗透性、硬度异常,或不稳定和容易破碎。在大多数病例中,缺陷在于一种或一种以上骨架[[蛋白]],红细胞形态也异常。这些遗传性膜的疾病,包括遗传性球形[[细胞]]增多症,遗传性椭圆形细胞增多症。[[阵发性睡眠性血红蛋白尿]],其红细胞膜对[[补体]]异常敏感,但其膜的缺陷是一种获得性的异常。 (二)[[血红蛋白]]结构或生成缺陷 血红蛋白结构异常,使血红蛋白成为不溶性或不稳定,导致红细胞僵硬,最后溶血。如镰形细胞性贫血或不稳定[[血红蛋白病]]。[[地中海贫血]]时,过多的[[珠蛋白]]链沉淀,使红细胞变硬,破坏而发生溶血性贫血。 (三)红细胞酶的缺陷 为维持血红蛋白和膜的[[巯基]](硫氢基)处于还原状态或维持足够水平的[[ATP]]以进行阳离子交换的红细胞酶的缺乏,可导致溶血性贫血,酶的疾病可分为2类:①红细胞无氧[[糖酵解]]中酶的缺乏(如[[丙酮]]酸激酶),②红细胞[[磷酸已糖]]旁路中酶的缺乏(如[[葡萄糖]]6[[磷酸脱氢酶]])。 二、红细胞外在缺陷所致的溶血性贫血 外部的缺陷,通常是获得性的,红细胞可受到[[化学]]的、机械的或[[物理因素]]、[[生物]]及[[免疫学]]因素的损伤而发生溶血。溶血可在血管内,也可在血管外。 引起溶血性贫血的各种主要原因见表5-2-8 表5-2-8 溶血性贫血的[[病因学]]分类 {| class="wikitable" |- | | 一、红细胞内在缺陷 |- | | (一)遗传性<br /> 1、[[细胞膜]]异常:遗传性球形细胞增多症,遗传性椭圆形细胞增多症等<br /> 2、红细胞酶异常:<br /> (1)红细胞糖[[无氧酵解]]中酶的缺乏:丙酮酸激酶缺乏等<br /> (2)红细胞磷酸已糖旁路中酶缺乏:葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏等<br /> 3、血红蛋白中珠蛋白链异常:<br /> (1)肽链结构异常(血红蛋白病):镰形细胞性贫血、血红蛋白C、D、E等的[[纯合子]]状态、不稳定血红蛋白等<br /> (2)肽链量的异常:[[海洋性贫血]](地中海贫血) |- | | (二)获得性<br /> 阵发性睡眠性血红蛋白尿 |- | | 二、红细胞外在因素 |- | | (一)[[免疫性]]<br /> . 自体免疫<br /> (1)温抗体型;(2)冷抗体型<br /> 2.[[新生儿]][[同种免疫]];3、[[血型]]不合[[输血]];4、药物性 |- | | (二)机械性<br /> 1.[[心脏]][[创伤]]性;2、[[微血管]]病性;3、行军性[[血红蛋白尿]] |- | | (三)化学、[[物理]]、[[生物因素]]<br /> . 化学毒物及药物:苯、苯肼、铅、氢氧化砷、磺胺类等<br /> . 大面积[[烧伤]]<br /> . [[感染]]:[[疟疾]]、产气荚膜[[杆菌]]、溶血性链球菌等<br /> . 生物[[毒素]]:溶血性[[蛇毒]]、[[毒蕈中毒]]等。 |- | | (四)[[脾机能亢进]] |} 【发病机理】 红细胞过早地被破坏可以发生在血管外或血管内。血管外溶血(extravascularhemolysis)即红细胞被脾、肝中的[[巨噬细胞]](单核一[[巨噬细胞系统]])吞噬后破坏。血管内溶血(intravascularhemolysis)是红细胞直接在血循环中破裂,红细胞的内容(血红蛋白)直接被释放入[[血浆]]。 一、血管外溶血 红细胞在巨噬细胞中破坏后,血红蛋白被释放出来,就在巨噬细胞内分解成珠蛋白(globin)和血红素(hematin),血红素分解为铁,[[一氧化碳]],[[碳氧血红蛋白]](Carboxyhemoglobin),[[胆绿素]](biliverdin),后者最后变成[[胆红素]](bilirubin)被血浆运至[[肝脏]]。在肝内,胆红素与[[葡萄糖醛酸]]结合为[[直接胆红素]]。未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称间接胆红素。胆红素与葡萄糖结合为直接胆红素。未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称间接胆红素。胆红素葡萄糖醛酸[[复合物]]经[[胆汁]]排入[[小肠]],分解为粪尿胆原。粪尿胆原可被吸收入[[血液]]而从尿内排出。血管外溶血可发生于脾、肝或骨髓的巨噬细胞。[[脾脏]]能最有效地清除有轻微损伤的红细胞,因在[[脾索]]中有独特的循环结构。肝脏[[血流量]]超过脾脏血流量,它是除去和吞噬广泛损伤红细胞的重要部位。IgM和补体二者[[致敏]]的红细胞,很容易在肝脏被有C3b[[受体]]的肝巨噬细胞除去。反之,IgM致敏而没有补体成分附着的红细胞,其生存期正常,因为巨噬细胞没有IgG致敏的红细胞,可激活或不激活补体,因红细胞表面IgG的许多[[分子]]只与一个补体分子结合。而IgG致敏的红细胞,即使没有补体也能被巨噬细胞清除。IgG致敏的红细胞主要在脾脏被巨噬细胞(有IgG-Fe受体,还有C3b受体)清除。IgG和补体二者同时致敏的红细胞的清除较迅速,因为[[吞噬作用]]受二种受体介导。所以血管外溶血的部位和程度决定于[[抗体]]的种类和有无补体存在。骨髓巨噬细胞清除有内在异常的成熟的[[前体细胞]],导致无效红细胞生成,如地中海贫血和[[巨幼细胞性贫血]]。遗传性红细胞膜、血红蛋白和细胞内酶缺陷等伴发的溶血性贫血,都有一定程度的无效红细胞生成。 二、血管内溶血 发生血管内溶血时,血红蛋白直接被释放入血浆,与血浆中的[[结合珠蛋白]](haptoglobin)―一种α2[[糖蛋白]]一结合,由于其分子较大,故不被[[肾脏]][[排泄]]而被[[肝细胞]]摄取,最后变成胆红素。溶血较多时血浆中结合珠蛋白的浓度显著降低或消失,不过血浆中结合珠蛋白浓度的高低也受到其他多种因素的影响。 当血浆内结合珠蛋白全部与血红蛋白结合后,从游离血红蛋白分解出的血红素能与血[[结素]](hemopexin)-一种β糖蛋白-结合,然后也被肝细胞摄取。大量溶血时血浆血结素的浓度亦降低。 血浆中的游离血红蛋白被氧化成[[高铁血红蛋白]](methemoglobin),再分解为高铁血红素(methematin),然后与血浆中[[白蛋白]]结合成高铁血红白蛋白(methemalbumin),最后与血结素结合而被细胞摄取。血浆如有较多游离的血红蛋白,血浆可呈粉红色,但由于高铁血红白蛋白呈棕色,高铁血红蛋白呈褐色,因此其粉红色被掩盖而不易看出。 当血浆中的[[蛋白质]]与血红蛋白的结合已达[[饱和]]时,未结合的血红蛋白由于分子较小([[分子量]]66000)出现于尿内,使尿色变红。高铁血红蛋白亦可出现于尿内,使尿呈褐色,高铁血红白蛋白由于分子大、不出现于尿内。 尿中血红蛋白被[[肾小管]][[上皮]]吸收后分解的铁以[[铁蛋白]]及[[含铁血黄素]]的形式贮积于肾小管[[上皮细胞]]内,随上皮细胞脱落而自尿排出,以尿沉渣作[[亚铁氰化钾]][[染色]],可见到上皮细胞内有蓝色的含铁血黄素颗粒,含铁血黄素尿常出现于慢性血管内溶血,如阵发性睡眠性血红蛋白尿及机械性溶血性贫血。 红细胞破坏后血红蛋白发生的一系列[[代谢]]改变见图5-2-5。 {{图片|gu25549x.jpg|溶血后血红蛋白代谢的途径}} 图5-2-5 溶血后血红蛋白代谢的途径 【[[临床表现]]】 根据红细胞破坏的部位不同分为血管内溶血和血管外溶血两种类型。血管内溶血一般呈急性溶血,也可表现为慢性溶血过程,多见于阵发性睡眠性血红蛋白尿,G-6PD缺乏,冷抗体型自体免疫性溶血性贫血,以及药物、理化、感染等因素所致之溶血性贫血。血管外溶血一般呈慢性溶血过程,多见于[[遗传性球形红细胞增多]]症、血红蛋白病、温抗体型自体免疫性溶血性贫血。 溶血性贫血的临床表现与溶血的缓急、程度和场所有关。 一、急性溶血 起病急骤、可突发[[寒战]]、[[高热]]、[[面色苍白]]、[[腰酸]][[背痛]]、[[气促]]、[[乏力]]、烦燥、亦可出现[[恶心]]、[[呕吐]]、[[腹痛]]等[[胃肠道]][[症状]]。这是由于红细胞大量破坏,其分解产物对机体的[[毒性]]作用所致。游离血红蛋白在血浆内浓度越过130mg%时,即由尿液排出,出现血红蛋白尿,尿色如浓红茶或酱油样,12小时后可出现[[黄疸]],[[溶血产物]]损害肾小管细胞,引起[[坏死]]和血红蛋白沉积于肾小管,以及周围循环衰弱等因素,可致[[急性肾功能衰竭]]。由于贫血,[[缺氧]]、严重者可发生神志淡漠或[[昏迷]],[[休克]]和[[心功能不全]]。 二、慢性溶血 起病较缓慢。除乏力、苍白、气促、[[头晕]]等一般性贫血常见的症状、[[体征]]外,可有不同程度的黄疸,脾、肝肿大多见,胆结石为较多见的[[并发症]],可发生[[阻塞性黄疸]]。[[下肢]]踝部[[皮肤]]产生[[溃疡]],不易愈合,常见于镰形细胞性贫血患者。 【诊断】 溶血性贫血的诊断可分成两步:①首先明确有无溶血,应寻找红细胞破坏增加的证据;②查明溶血的原因,则须经过病史、症状、体征以及实验室等资料的综合分析来作判断。 一、病史 除询问发病缓急,主要症状以及病情进程外还应着重询问以下各项: (一)地区性 强调家庭籍贯,如地中海贫血多见于广东、广西及浙江等沿海地区。 (二)家族史 近亲中如有贫血、黄疸、[[脾肿大]]者,则有[[先天性溶血性贫血]]可能。 (三)药物[[接触史]] 药物可诱发免疫性溶血性贫血,氧化性药物可使不稳定血红蛋白病及G6PD缺乏症发生溶血。 (四)引起溶血性贫血的原发病史 如[[淋巴瘤]]可伴有免疫性溶血性贫血。 (五)诱发因素 如过劳、寒冷刺激及服[[蚕豆]]等。 二、体征 应注意贫血、黄疽、[[肝脾肿大]]等。 三、[[实验室检查]] 检查目的和步骤有: (一)确定是否为溶血性贫血 可根据红细胞破坏增加和骨髓代偿功能增强而确定。 1.红细胞破坏增加的证据 (1)[[红细胞计数]]下降,一般呈正细胞[[正色]]素性贫血。 (2)[[血清]]间接胆红素增多。[[血清胆红素]]浓度不仅决定于溶血的程度,还决定于肝脏清除间接胆红素的能力,故黄疸为轻度或中度,血清胆红素一般在17.1-51.3ukmol/L(1-3mg/dl)左右,很少超过136.8umol/L(8mg/dl),当黄疸不显时,并不能排除溶血性贫血。 (3)尿内[[尿胆原]]的排泄量增多。尿内尿胆原和[[尿胆素]]常增加。在[[肝功能]]减退时,肝脏无能重复处理从肠内吸收来的尿胆原,尿中尿胆原也会增加,故对溶血性贫血的诊断,价值不是很大。粪内尿胆原是增加的,但粪内尿胆原的定量测定现在已不在用作诊断方法之一。尿内胆红素阴性,除非同时有阻塞性黄疸。 (4)血浆结合珠蛋白明显减少或消失。结合珠蛋白是在肝脏产生能与血红蛋白结合的清糖蛋白,正常值为0.7-1.5g/L(70-150mg/dl)。血管内和血管外溶血结合珠蛋白含量均降低。在感染、[[炎症]]、[[恶性肿瘤]]或[[皮质类固醇]]治疗时可以增多。因此,在解释结果时须考虑其他因素的影响。 (5)血浆游离血红蛋白浓度增高。正常血浆内有少量游离血红蛋白,一般正常不超过50mg/L(5mg/dl),当大量血管内溶血时,血浆游离血红蛋白浓度增高可达2.0g/L(200mg/dl)。血浆中有高铁血红白蛋白存在时,血浆变成金黄色或棕色,可用[[分光光度计]]或血清电泳证明其存在。在血管内溶血后,它在血液中存在的时间为几小时至几天。 (6)尿内出现血红蛋白(急性溶血)或含铁血黄素(慢性溶血)。 (7)红细胞生存时间缩短,红细胞的生存时间因溶血的轻重不同可有不同程度的缩短,可用[[放射性]]铬(51[[Cr]])加以测定,[[正常红细胞]]的T1/2(51Cr)为25-32天,此值低于正常表示红细胞的生存时间缩短,也表示溶血增多。由于[[放射性核素]]检验的技术操作不够简单方便,观察时间又长,故临床工作中应用较少,大多用于科研工作。 2.骨髓代偿性[[增生]]的证据。 (1)[[网织红细胞]]增多。这是溶血性贫血重要证据之一。网织红细胞增多至5-20%,急性溶血者可高达50-70%以上,但在发生[[再障]]危象时,网织红细胞数可减低或消失。 (2)[[末梢血]]中出现有核红细胞,其数量一般不多。并可见到嗜多色性和[[嗜碱性]]点彩红细胞,红细胞大小不匀和异形较明显。可见到球形、靶形、镰形、盔形或破碎红细胞。[[血小板]]和[[白细胞计数]]大多正常或增多,但在某些溶血性贫血时也可以减少。急性大量溶血可引起[[类白血病反应]]。 (3)骨髓内[[幼红细胞]]增生明显增多,粒红比例下降或倒置。少数病例如有[[叶酸缺乏]],可出现类巨幼细胞,经用[[叶酸]]治疗后即消失,个别病例如正值“再生障碍危象时”,红系细胞显著减少。 (二)确定属于哪一种溶血性贫血,可根据需要选作下列特殊试验。 1、红细胞形态观察 成熟红细胞形态改变可为溶血性贫血诊断提供重要的线索。如[[球形红细胞]]增多,见于遗传性球形红细胞增多症及免疫性溶血性贫血;靶形细胞提示地中海贫血、血红蛋白E病、血红蛋白C病等;盔形细胞、破碎细胞,表示机械性溶血性贫血;镰形细胞,表示镰形细胞性贫血,数量往往不多。 2、红细胞脆性试验 是反映红细胞表面面积与容积比例关系的一种检验方法。如红细胞表面面积/容积比例缩小。则脆性增加,比例增大则脆性减低,脆性增高见于遗传性球形细胞增多症,红细胞脆性减低见于靶形红细胞症。 3、抗人[[球蛋白]]试验(Coombs试验) 测定体内有无不完全的抗体。[[直接抗人球蛋白试验]]是测定患者红细胞上有无附着[[不完全抗体]],[[间接抗人球蛋白试验]]是测定患者血清中有无不完全抗体,抗人球蛋白试验阳性,表示自体免疫溶血性贫血,可进一步作①[[血清学检查]]以明确抗体的性质;②查明原发病的性质,例如全身性[[红斑狼疮]]、[[淋巴肉瘤]]等。 4、酸化血清溶血试验(Ham试验) 即将患者红细胞与加有1/6N[[盐酸]]的同型正常血清混合。37℃温箱中孵育1-2小时后,可见溶血现象,即为阳性,阳性结果表示阵发性睡眠性血红蛋白尿。糖水溶血试验也作为诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿之过筛试验。 5、高铁血红蛋白还原试验 正常高铁血红蛋白还原率>75%,G-6PD缺乏时还原率降低。此外,荧光点试验、[[抗坏血酸]]-氰化物试验及(或)[[变性珠蛋白小体]]生成试验阳性结果也表示G6PD缺乏。G6PD缺乏决定性的试验需要酶定量,红细胞溶血产物与G6PD和NADP孵育,以分光光度计340nm测定NADP生成NADPH的还原率。 6、[[自溶]]血试验 溶血能被ATP纠正而不被葡萄糖纠正提示丙酮酸激酶缺乏。 7、[[异丙醇]]试验及(或)[[热变性]]试验 阳性结果表示不稳定血红蛋白。 8、[[血红蛋白电泳]]和抗硷[[血红蛋白试验]] 用于诊断地中海和其他血红蛋白病。通过血红蛋白电泳分辩某些血红蛋白及其含量,HbA是正常人[[Hb]]主要成分,占95%。HbA2含量不超过3%,而抗硷试验则是利用HbF对硷性溶液的[[抵抗力]]比其他各种血红蛋白高,在硷性溶液中作用一定时间后,其他各种血红蛋白可变性或沉淀,而HbF则不受影响,以此可检查HbF含量小于2%。 【治疗】 溶血性贫血是一大类性质不同的疾病,其治疗方法不能一概而论。总的治疗原则如下: 一、病因治疗 去除病因和诱因极为重要。如冷型抗体自体免疫性溶血性贫血应注意防寒保暖;[[蚕豆病]]患者应避免食用蚕豆和具氧化性质的药物,药物引起的溶血,应立即停药;感染引起的溶血,应予积极抗感染治疗;继发于其他疾病者,要积极治疗原发病。 二、[[糖皮质激素]]和其他[[免疫抑制剂]] 如自体免疫溶血性贫血、新生儿同种免疫溶血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿等,每日[[强的松]]40-60mg,分次口服,或氢化[[考的松]]每日-300mg,静滴,如自体免疫溶血性贫血可用[[环磷酰胺]]、[[硫唑嘌呤]]或[[达那唑]](Danazol)等。 三、[[脾切除术]] 脾切除适应证:①遗传性球形红细胞增多症脾切除有良好疗效;②自体免疫溶血性贫血应用糖皮质激素治疗无效时,可考虑脾切除术;③地中海贫血伴[[脾功能亢进]]者可作脾切除术;④其他溶血性贫血,如丙酮酸激酶缺乏,不稳定血红蛋白病等,亦可考虑作脾切除术,但效果不肯定。 四、输血 贫血明显时,输血是主要[[疗法]]之一。但在某些溶血情况下,也具有一定的危险性,例如给自体免疫性溶血性贫血患者输血可发生溶血反应,给PNH病人输血也可诱发溶血,大量输血还可抑制骨髓自身的造血机能,所以应尽量少输血。有输血必要者,最好只输红细胞或用[[生理盐水]]洗涤三次后的红细胞。一般情况下,若能控制溶血,可借自身造血机能纠正贫血。 五、其它 并发叶酸缺乏者,口服叶酸制剂,若长期血红蛋白尿而缺铁表现者应补铁。但对PNH病人补充铁剂时应谨慎,因铁剂可诱使PNH病人发生急性溶血。 ==参看== *[[溶血性贫血]] {{Hierarchy 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