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老年急性白血病
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{{头部模板-肿瘤}} 老年[[白血病]]的定义不一,一般多指年愈60岁的白血病患者与其他年龄组白血病一样,是一种病因不明的原发于[[造血干细胞]]的恶性[[疾病]]。 ==老年急性白血病的病因== (一)发病原因 人类[[白血病]]的确切病因至今未明。许多因素被认为和白血病发生有关。[[病毒]]可能是主要因素,此外尚有[[电离辐射]]、[[化学]]毒物或药物、[[遗传因素]]等。 1.病毒 已证实鸡、小鼠、猫、牛和长臂猿等动物的自发性白血病组织中可分离出[[白血病病毒]],为一种[[反转录病毒]],在电镜下大多呈C型。人类白血病的[[病毒病]]因研究已有数十年历史,但至今只有[[成人T细胞白血病]]肯定是由病毒引起的。1976年日本高月清首先报道成人T细胞白血病或[[淋巴瘤]](ATL),以后的[[流行病学调查]],发现在日本西南部、加勒比海区域及中部非洲为高发流行区。1980年在ATL,[[细胞系]]中发现ATL相关[[抗原]],并在电镜下发现了病毒颗粒。美国Gallo和日本的日昭赖夫分别从病人培养[[细胞株]]中分离出C形[[反转录]][[RNA]]病毒,分别命名为HTLV-Ⅰ和ATLV,以后证实二者是一致的。这是对人类白血病病毒病因研究的重大贡献。ATL高发区也是HTLV-Ⅰ[[感染]]的高发区。HTLV-Ⅰ具有[[传染性]],可通过乳汁[[母婴传播]],通过[[性交]]和[[输血]]传播。其他病毒如HTLV-Ⅱ和[[毛细胞白血病]],[[EB病毒]]和[[ALL]]-L3亚型的关系尚未完全肯定。其他类型白血病尚无法证实其病毒病因,并不具有传染性。 2.电离辐射 电离辐射有致白血病作用,其作用与[[放射剂量]]大小和照射部位有关。一次大剂量或多次小剂量照射均有致白血病作用。全身照射,特别是[[骨髓]]受到照射,可致[[骨髓抑制]]和[[免疫抑制]],照射后数月仍可观察到[[染色体]]的断裂和畸变。1945年日本广岛和长崎遭原子弹袭击后幸存者中发生白血病数较未[[辐射]]地区高30倍和17倍。[[放射治疗]][[强直性脊柱炎]]和32P治疗[[真性红细胞增多症]],白血病发生率均较对照组为高。据我国1950~1980年调查,临床[[X线]]工作者白血病[[发病率]]9.61/10万(标化率9.67/10万),而其他医务人员为2.74/10万(标化率2.77/10万)。放射可诱发急性非淋巴细胞白血病([[ANLL]])、[[急性淋巴细胞白血病]](ALL)和[[慢性粒细胞白血病]](CML),并且发病前常有一段骨髓抑制期,其[[潜伏期]]为2~16年。诊断性照射是否会致白血病尚无确切的根据,但孕妇胎内照射可增加出生后[[婴儿]]发生白血病的危险性。 3.化学物质 苯致白血病作用比较肯定。苯致[[急性白血病]]以急粒和红白血病为主。苯致[[慢性白血病]]主要为CML。[[烷化剂]]和[[细胞毒]]药物可致[[继发性白血病]]也较肯定。多数继发性白血病是发生在原有[[淋巴系统]][[恶性肿瘤]]和易产生[[免疫缺陷]]的恶性肿瘤经长期烷化剂治疗后发生,发病间隔2~8年。[[化疗]]引起的继发性白血病以ANLL为主,且发病前常有一个[[全血细胞减少]]期。近年来国内陆续报道[[乙双吗啉]]致继发性白血病近百例,该药用于治疗[[银屑病]],是一种极强的致[[染色体畸变]]物质。服乙双吗啉后1~7年发生白血病。 4.遗传因素 某些白血病发病与遗传因素有关。单卵[[双胎]]如一人患白血病,另一人患白血病的机会为20%。家族性白血病占白血病例总数0.7%,偶见[[先天性白血病]]。某些[[遗传性疾病]]常伴较高的白血病发病率,包括Down、Bloom、Klinefelter、Fanconi和Wiskott-Aldrich[[综合征]]等,如[[Down综合征]],急性白血病发生率比一般人群高20倍。上述多数遗传性疾患具有染色体畸变和断裂,但极大多数白血病不是遗传性疾病。 (二)发病机制 白血病起源于骨髓单个[[造血祖细胞]]或[[干细胞]]的恶性变,随后恶性的[[细胞]]([[克隆]])进行复制和[[扩增]]。此种恶变细胞最显著的特点为成熟障碍,ALL在原幼淋巴细胞后的水平,ANLL在原粒及早幼[[粒细胞]]后的水平丧失[[分化]]成熟能力。这种过度[[增殖]]而不能分化成熟的白血病细胞在骨髓大量堆积,造成骨髓压增加,窦样隙屏障破裂,使不成熟的白血病细胞进入周围血。白血病细胞也可经循环至组织,并保持继续增殖的能力,造成脏器组织的白血病[[浸润]]。 白血病由一个造血祖细胞或干细胞恶变而来的理由为:①几乎所有ALL的白血病细胞均有[[免疫球蛋白]](Ig)或[[T细胞受体]](TCR)[[基因]]重排的克隆表达;②同一病人的所有白血病细胞具有同样的[[细胞遗传学]]异常、6-[[磷酸葡萄糖脱氢酶]](G-6PD)[[同工酶]]型及[[免疫]][[表型]];③多数获完全缓解(CR)的病人复发时,其白血病细胞[[基因型]]及表型再现诊断时的克隆。[[造血细胞]]发生白血病变的机制仍不清楚,某些染色体的异常与白血病的发生有直接关系,染色体的断裂和[[易位]]可使[[癌基因]]的位置发生移动和被激活,染色体内基因结构的改变可直接引起细胞发生[[突变]]。白血病细胞[[染色体重排]]对细胞癌基因结构或调节发生改变,使[[基因产物]]发生质和量的改变,后者可能和白血病的发生和维持有一定关系。如APL(M3)伴t(15;17),使位于17号染色体长臂上的RARα基因与位于15号染色体长臂上的早幼粒细胞白血病基因(PML)发生融合,产生融合[[受体]]PML-RARα,这是APL发病和[[全反式维A酸]]治疗有效的[[分子]]基础。t(9;22)产生异常的[[酪氨酸]][[激酶]][[蛋白]],t(8;14)产生生长调节蛋白(myc)的过度表达,t(1;19)形成一个的[[DNA]][[结合蛋白]],这些都可能与白血病发生有联系。 白血病细胞大量增殖和正常造血细胞抑制的确切机制尚未确定,但[[生长因子]]、正常和白血病细胞的生长因子受体,以及生长因子受体的反应性对二类细胞的增殖和抑制有重要作用。生长因子受体或从[[细胞膜]]传至[[细胞核]]的生长因子[[转录]]信号,均有白血病细胞表达的癌基因所编码。有人观察到白血病细胞可产生[[集落刺激因子]](CSF),此可能和白血病细胞无限增殖有关;几种正常的CSF在体外对白血病克隆细胞均有刺激作用;周围血红细胞、[[血小板减少]],骨髓中白血病细胞占绝对优势是急性白血病常见的血液学特征,推测由于正常[[造血干细胞]]被白血病细胞排挤所致,但部分病人[[骨髓增生]]低下,难以用白血病细胞排挤解释,认为是白血病细胞通过细胞介导或体液机制抑制正常造血细胞。后证实白血病细胞[[浸出物]]或[[培养基]]中有一种抑制性活性物质,特异性地抑制处于DNA合成期的正常[[祖细胞]][[集落]]形成单位(CFU-C);多种[[淋巴细胞白血病]]的白血病细胞表面有大量[[白细胞介素]]2受体([[IL-2]]R),其可能作为[[封闭因子]]阻断IL-2与正常[[活化]]的[[淋巴细胞]]结合,影响正常淋巴细胞的活性及[[淋巴因子]]的释放,从而有利于白血病细胞的增殖。 ==老年急性白血病的症状== [[老年急性白血病]]多数缓慢起病,逐步进展,以[[乏力]]、[[面色苍白]]、食欲不佳、[[劳动后气急]]等为主;也可以[[淋巴结]]、肝大、[[脾大]]或[[关节疼痛]]而起病;有的反复出现类似“[[感冒]]”[[症状]],有的病人因[[皮肤紫癜]]或拔牙后出血难止而就医才发现。由于[[白血病]]细胞在全身各系统[[浸润]]的程度和先后不同,每个患者的起病方式或首见症状各不相同,主要[[临床表现]]可归纳为因正常[[造血细胞]]减少引起的症状,包括[[感染]]和[[发热]]、[[贫血]]、[[出血]]等以及因[[白血病细胞浸润]]全身各系统、各脏器所引起的临床表现,简述如下。 1.感染与发热 半数的病人以发热为早期表现,热型不定,少有[[寒战]],出汗较多。虽然白血病本身可以发热,但较高发热往往提示有[[继发感染]],但不少患者感染灶不易发现。感染可发生在各个部位,例如以[[口腔炎]]、[[牙龈炎]]、[[咽喉炎]]最常见,可发生溃疡或[[坏死]]。[[肺部感染]]、[[肛周炎]]、[[肛旁脓肿]]亦常见,严重时可致[[败血症]]或[[菌血症]]。最常见的[[致病菌]]为[[革兰氏阴性]]杆菌,如[[肺炎]]克雷[[白菌]]、[[绿脓杆菌]]、产气[[杆菌]]等,其他有[[金黄色葡萄球菌]]、[[表皮葡萄球菌]]、粪[[链球菌]]等。曾长期应用[[抗生素]]者,可出现[[真菌感染]],如念珠菌、曲菌、隐球菌等。病人[[免疫功能]]缺陷后可致病毒感染,如[[带状疱疹]]等,偶见卡氏肺束虫病。 2.出血 是老年急性白血病常见症状之一,以[[皮肤]]淤点、淤斑、[[鼻出血]]、[[牙龈出血]]多见。眼底、[[视网膜出血]]致[[视力障碍]]也较常见,常与其他部位出血同时发生,可为[[颅内出血]]先兆。颅内出血时有[[头痛]]、[[呕吐]]、[[瞳孔不对称]],甚至[[昏迷]]而死亡。耳[[内出血]]可有前庭功能紊乱和[[耳蜗]][[功能障碍]],临床表现有[[眩晕]]、[[恶心]]、[[耳鸣]]、[[重听]]、行走倾跌等。[[胃肠道出血]]时可发生大量呕吐或[[便血]]。[[血小板减少]]是出血的主要原因,但[[血小板]]功能异常,[[凝血因子减少]]、白血病细胞浸润和感染[[毒素]]对[[血管]]的损伤以及老年人的[[动脉血]]管[[硬化]]变脆,也可能是引起出血的因素。 3.贫血 几乎所有患者早期即有贫血症状,随病情进展而加重。临床所见苍白、乏力、[[心悸]]、[[活动后气促]]及[[水肿]]等均与贫血有关。半数病人就诊时已有[[重度贫血]],主要由于[[正常红细胞]]生成减少。此外,无效[[红细胞]]生成、[[溶血]]及[[失血]]等因素也有关系。 4.浸润表现 (1)[[淋巴结肿大]]:大多数[[急淋]]及约有半数急粒白血病有淋巴结肿大,一般自[[豌豆]]至[[樱桃]]大小,质地中等坚硬,互不粘连,也无触痛。全身广泛淋巴结肿大也可发生于急淋白血病,但不如慢淋显著,偶有肿大淋巴结累及深部组织,[[纵隔]]淋巴结肿大常见于[[T细胞]]急淋白血病。 (2)[[肝脾肿大]]:白血病浸润最多发生在肝和[[脾脏]],临床上肝脾肿大以急淋最为显著,但大多不超过[[肋缘]]下4cm,个别脾大可达脐下。肝脾质地可中等硬度,表面光滑,触疼不明显,肝浸润虽多见但临床上常无[[肝功能]]损害。在病程中脾髓可迅速增大,以致发生[[梗死]]和自发性破裂。肝脾肿大均随病情恶化而迅速发展,可用以预测病情演变。 (3)[[骨骼]]和[[关节]]:病人常有[[胸骨]]下端[[局部压痛]],提示[[骨髓]]腔内白血病细胞过度[[增生]],有助于诊断。关节、骨髓[[疼痛]]多见于急淋,以[[隐痛]]和酸痛为主。由于骨髓腔内白血病细胞大量增生,压迫和破坏附近[[骨质]]引起,偶有剧痛。白血病细胞也可浸润关节,引起关节[[胀痛]]往往误诊为“[[风湿病]]”。 (4)[[中枢神经系统]]:近年来[[化学治疗]]使白血病缓解率提高,生存期明显延长。由于一般化疗药物难以通过血-[[脑脊液]]屏障,隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能有效被杀灭,此外,脑脊液[[中叶]]酸盐较[[血浆]]高3倍,也有利于白血病细胞生长,因而引起死[[中枢神经系统白血病]](CNS-L),并被认为是导致白血病复发的重要因素。CNS-L可发生在[[疾病]]各个时期,但多数病人出现症状较晚,常发生在缓解期。急淋多于急粒,[[白细胞]]数低于10.0×109/L者较超过50.0×109/L者为少,早期有肝、脾、淋巴结肿大较无肿大者为多,两者差别显著。临床上轻者表现头痛、[[头晕]],重者有呕吐、[[颈项强直]],甚至[[抽搐]]、昏迷,但无发热,脑脊液压力增高,[[脑神经]]受损可出现视力障碍及[[面神经麻痹]]等。 (5)眼部:[[粒细胞]]白血病形成的[[粒细胞肉瘤]](granulocytic sarcoma)或[[绿色瘤]](chloroma)常累及[[骨膜]],以[[眼眶]]部位最常见,可引起眼球突出、[[复视]]或[[失明]]。白血病可直接浸润[[视神经]]、[[脉络膜]]、[[视网膜]]等而引起相应的症状。 (6)皮肤及[[黏膜]]:特异性皮肤损害在急单较为常见,可表现为弥漫性[[斑丘疹]]、局部[[结节]]或肿块、全身性[[脓疱]]性[[皮疹]]和[[剥脱性皮炎]]等。非特异性皮肤表现除淤点和淤斑外,尚有[[荨麻疹]]、带状疱疹、疱性[[丘疹]]、多形性皮肤损害。[[齿龈肿胀]]和[[口腔溃疡]]在急单为常见;[[齿龈]]可极度增生,甚至整个齿部都淹没在[[肿胀]]如海绵样齿龈中。 (7)[[睾丸]]:[[睾丸受浸润]],出现无痛性肿大,多为一侧,另一侧虽不肿大,但活检时也往往有白血病细胞浸润,是仅次于CNS-L的白血病髓外复发的根源。 此外,白血病可浸润其他各器官、组织,如肺、心、[[消化道]]、[[泌尿系统]]等均可受累,但并不一定有临床症状。当白血病细胞[[增殖]]过高时,[[尿酸代谢亢进]]、[[排泄]]增加,可发生[[肾结石]],由[[尿酸结晶]]和肾结石梗阻可发生[[肾功能衰竭]]。 根据临床表现,外周血和骨髓象、[[急性白血病]]诊断一般不难。由于白血病类型不同,治疗方案及预后亦不尽相同,因此,诊断成立后,应进一步确定类型。 ==老年急性白血病的诊断== ===老年急性白血病的检查化验=== 1.外周血 (1)[[白细胞]]:大多数病人白细胞数增多,[[白血病]]晚期增高更显著,最高者可超过100×109/L,称为高[[细胞]]性白血病。也有不少病人的[[白细胞计数]]在正常水平或减少,低者可&lt;1.0×109/L,称为白细胞不增多性白血病。血片分类检查可见[[原始细胞]]或幼稚细胞,一般占30%~90%,甚至高达95%以上。但白细胞不增多型病例血片上原或幼稚细胞较少,而仔细分类或[[血液]]离心浓缩[[涂片]]才能找到。 (2)[[红细胞]]和[[血红蛋白]]:病人可有不同程度的[[贫血]],老年人贫血进展稍缓和,多为[[正色]]素、正常细胞性贫血,少数病人血片红细胞大小不等和[[畸形]],血中可找到少量[[幼红细胞]]。 (3)[[血小板]]:大多数降低,约50%的病人血小板低于60×109/L。极早期患者血小板数可能正常或轻度减低,晚期血小板往往极度减低,患者往往有[[出血时间延长]]及[[血块]]退缩不良。 2.[[骨髓]]象 骨髓象具有特征性的诊断价值。绝大多数患者[[骨髓增生]]呈极度或明显活跃,极少数低增生性白血病骨髓减低。不论骨髓增生活跃或减低,主要是白血病性的原始(M3型为早幼粒)细胞,一般占非红系细胞的30%~90%。细胞都停滞在原始(M3型为早幼粒)细胞阶段,而较成熟中间型细胞缺如,并残留少量成熟[[粒细胞]],形成所谓“裂孔”现象。正常的幼红细胞和[[巨核细胞]]减少。白血病性原始细胞形态常有异常改变,例如[[胞体]]较大,核浆比例增加,核的形态异常(如切迹、凹陷、分叶等),[[染色质]]粗糙,排列紊乱,[[核仁]]明显等。某些急粒白血病的小[[原粒细胞]]类似[[淋巴母细胞]]。M6型([[红白血病]])红系细胞巨幼样改变常与巨幼细胞贫血所见相似。由于细胞形态的不典型,需借助[[细胞化学]]才能辨别。Auer小体有助于鉴别[[急淋]]和急非淋白血病,急粒白血病细[[胞浆]]中较常见Auer小体,急单和急性粒-[[单核细胞白血病]]细胞[[胞质]]中有时亦可见到,急淋白血病则无Auer小体。由于白血病骨髓细胞数极度[[增生]],骨髓液过度黏稠,可能导致[[穿刺]]失败。[[白血病细胞浸润]]骨髓程度。各部位并不一致,一次穿刺不一定能获得典型骨髓象,必要时应选择不同部位反复穿刺。 3.细胞化学 主要用于协助形态学、鉴别各类白血病。一般通过[[过氧化物酶]]、[[苏丹黑]][[脂质]]、非特异性脂酶及其抑制试验,可将粒、单核、[[淋巴]]3种白血病加以区别。[[糖原染色]](PAS)除可用于鉴别上述3种细胞外,尚可用于鉴别红白血病(M6型)与巨幼细胞贫血,前者往往呈[[强阳性]]反应,后者反应不明显。急粒白血病[[中性粒细胞]][[碱性磷酸酶]](NAP)反应明显降低,而急淋白血病的中性粒细胞碱性磷酸酶反应则增高。 4.[[免疫学]]检查 各种[[单克隆抗体]]问世,为白血病免疫学分型奠定了基础,提高了白血病诊断的准确性。根据白血病细胞免疫学标志,不仅可将急淋与急非淋白血病区别,而且还可将[[T细胞]]和[[B细胞]]急淋白血病加以分别。根据MIC分型,单克隆抗体还可将急淋白血病分为若干亚型。 5.[[染色体]]改变 应用高分辨染色体分带技术,80%~85%白血病可检查出[[染色体异常]]。有一些组型异常具有特异性,例如t(15;17)只见于M3;16号染色体的结构异常最多见于M4嗜酸型及M2;t(8;14)出现于B细胞急淋。 6.粒-单核系[[祖细胞]](CFU-GM)培养 急非淋白血病骨髓CFU-GM[[集落]]不生成或生成很少,而集簇数目增多;缓解时集落又恢复生长,复发前集落又减少。因此CFU-GM培养对估计预后,预防复发有一定的意义。 7.血液[[生化]]改变 在[[化疗]]期间,[[血清尿酸]]浓度增高,尿中[[尿酸]][[排泄]]量增加,甚至出现[[尿酸结晶]]。病人发生DIC时可出现[[凝血机制]]障碍。急单白血病[[血清]]和尿[[溶菌]]酸活性增高,急粒白血病不增高,而急淋白血病常降低。 8.出现中枢神经白血病时,[[脑脊液]]白细胞数增多(&gt;0.01×109/L),[[蛋白质]]增多(&gt;450mg/L),而糖定量减少,脑脊液涂片可找到白血病细胞。 根据病情、[[临床表现]]、[[症状]]、[[体征]]选择做[[心电图]][[B超]]、[[X线]]、[[CT]]、[[MRI]]等检查。 ===老年急性白血病的鉴别诊断=== 1.[[白细胞]]不增多性[[白血病]],由于血象中常难找到“幼稚型”[[细胞]],诊断可发生困难,有时易与[[再生障碍性贫血]]、[[原发性血小板减少性紫癜]]及急性颗粒细胞缺乏症相混淆。此外尚需与[[骨髓增生异常综合征]],某些[[感染]]引起的白细胞异常相鉴别。 2.再生障碍性贫血 并发感染不如[[急性白血病]]显著,[[出血倾向]]可能较轻;肝、脾或[[淋巴结肿大]]极少见;反复[[血液]]或[[骨髓检查]]未找到“幼稚型”细胞可得明显结论。 3.[[骨髓]]异常[[增生]][[综合征]] 该病的RAEB及RAEB-T型除病态造血外,外周血中有少量原始及幼稚细胞、[[全血细胞减少]]和[[染色体异常]],易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞不超过30%,骨髓活检有相对特异性。 4.某些感染引起的白细胞异常 如[[传染性单核细胞增多症]],血象中出现异形[[淋巴细胞]]。但形态与[[原始细胞]]不同,[[血清]]中[[嗜异性抗体]][[效价]]逐步上升,病程短,可自愈。[[百日咳]]、[[传染性淋巴细胞增多症]]、[[风疹]]等[[病毒感染]]时,血象中[[淋巴细胞增多]],但淋巴细胞形态正常。多可自愈。 5.[[特发性血小板减少性紫癜]] 患者有反复发作的[[出血]]史,通常不伴[[发热]],[[贫血]]程度与出血成正比。周围血中无“幼稚型”白细胞,骨髓象检查可明确诊断。 6.急性颗粒细胞缺乏症恢复期 在药物和某些感染引起的[[粒细胞缺乏症]]的恢复期,骨髓中原及早幼[[粒细胞]]明显增加。但该症多有明确病因,[[血小板]]正常,早幼粒细胞中无Auer小体,短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。 ==老年急性白血病的并发症== 与年轻人及儿童[[白血病]]相同。 ==老年急性白血病的西医治疗== (一)治疗 由于不同[[临床试验]]的病例选择标准不尽相同,且往往排除一般情况差和伴有明显不良预后因素的高龄患者,至今涉及[[老年急性白血病]](尤其是老年[[ALL]])治疗的国际文献较少,有关治疗策略观点也存在不少分歧,甚至相互矛盾。然而有一个基本认识是相同的,就是老年患者是否适宜使用强烈[[化疗]],应衡量全身状况加以酌定。有人认为对一般情况差,有重要脏器[[合并症]],[[骨髓增生]]低下,[[原始细胞]]刚过30%和外周血严重[[全血细胞减少]]的老年患者,采用[[输血]]和[[抗生素]]等支持治疗,同样可以延长生存,而若贸然尝试强化疗,反而可能招致发生严重[[并发症]],促成早期死亡。 1.老年ALL的治疗 老年ALL的常用化疗方案与年轻患者无异,惟疗效远为逊色,其总体治疗水平目前为CR率35%~58%,早期[[死亡率]]12%~50%,生存期通常≤6个月,且上述疗效10年来没有长足进步。Hussein等用L-10M方案([[长春新碱]](VCR)、[[泼尼松]](Pred)、[[多柔比星]](Adr)、[[甲氨蝶呤]](MTX)、[[环磷酰胺]](CTX)等)治疗成人ALL,&gt;50和≤50岁患者组的CR率分别为35%和79%,中位CR期为8.6和22.9个月,生存期为1和17.7个月,而&gt;50岁组的治疗相关死亡率达50%。Delannoy等使用OPAL方案(长春新碱(VCR)、泼尼松(Pred)、多柔比星(Adr)、[[门冬酰胺酶]] (L-asp)),&gt;60岁患者的CR率44%,早期死亡率29.4%。Ferrari等比较VP(长春新碱(VCR),泼尼松(Pred))和VDLP(VP+[[柔红霉素]](DNR)和门冬酰胺酶(L-asp)方案对老年ALL的疗效,显示VDLP比VP方案的CR率较高(77%∶53%),因[[耐药]]致治疗失败者较少(0%∶25%),复发率较低(50%∶74%),但总生存期却相对较短(4∶10个月,P&gt;0.05)。鉴于老年患者对化疗和蒽环类药的[[心脏]]毒性耐受差,一般认为应适当减少诱导化疗剂量,有人主张可仅用3种而不用4种或以上药物组成的方案,或主张减少[[皮质]]激素的用量,缓解后治疗的药物剂量同样需做适当删减。Kantarjian等对老年ALL用VAD(长春新碱(VCR),多柔比星(Adr),[[地塞米松]](DXM)3药方案诱导化疗,CR率58%,早期死亡率12%,缓解后继以传统的6MP、MTX,再加α-[[干扰素]]维持治疗,间以原诱导方案强化,使缓解患者的3年CR率达22%,但3年总[[生存率]]&lt;10%。上述近、远期疗效较既往报道为优。作者认为老年ALL采用VAD方案的CR率较高,CR期较长,缓解后使用[[巯嘌呤]](6MP)和甲氨蝶呤(MTX)以及[[生长因子]]作温和维持,不予强烈巩固强化,有利于减少治疗[[毒性]]死亡,延长生存。此外,Wiernik等设计以不含蒽环类的MOAD方案(甲氨蝶呤(MTX)、长春新碱(VCR)、门冬酰胺酶(L-asp)、地塞米松(DXM)诱导,并用与诱导治疗类似,同样不含蒽环类的药物巩固强化,再用巯嘌呤(6MP)和甲氨蝶呤(MTX)维持,使&gt;50岁的ALL 14例中,CR11例,其中4例CCR&gt;2年。 2.老年AML的治疗 (1)诱导缓解治疗: ①常规剂量诱导缓解治疗:目前认为对一般情况良好,无重要脏器[[功能障碍]]的老年AML,常规剂量的强化疗(通常指柔红霉素(DNR)+[[阿糖胞苷]](AraC)标准方案)应作为首选治疗。Johnson和Liu综合15个中心年龄≥60岁的AML 2255例,以常规剂量的蒽([[蒽醌]])环类和阿糖胞苷(AraC)诱导化疗,平均CR率46(28~58)%,CR期10.5(8~16)个月,生存期3(1.5~9)个月,治疗相关死亡率30(11~48)%。老年患者使用强化疗缓解率较低的原因除对化疗耐药外,主要是[[骨髓抑制]]期死亡率较高,故一般主张减少用药剂量。CALGB指出,&gt;60岁患者用柔红霉素(DNR )30mg/m2比45mg/m2 CR率较高(47%∶31%),而早期死亡率较低(41%∶54%)。Kahn等认为老年AML采用减量比标准剂量DAT方案(柔红霉素(DNR),阿糖胞苷(AraC),[[硫鸟嘌呤]](6[[TG]])可明显降低诱导期死亡率(25%∶60%),而所获CR率相似(30%∶25%),但治疗耐药明显增加(45%∶15%)。然而也有学者持不同观点,认为标准剂量比减量化疗的疗效明显要好。UCLA用标准剂量DAT方案(柔红霉素(DNR )60mg/m2,阿糖胞苷(AraC )200mg/m2,6TG 100 mg/m2),老年和年轻患者组的CR率均为76%,中位CR期分别为14和16个月。EORTC使&gt;65岁患者随机接受标准剂量化疗和小剂量[[细胞毒]]治疗,CR率分别为58%和0%,2.5年生存率为13%和0%。AMLCG采用,IAD9方案,也证明老年AML用柔红霉素(DNR )60mg/m2比30mg/m2的CR率较高(52%∶45%),且不增加早期死亡率(20%∶31%)。 为提高疗效和降低治疗毒性,过去15年来,[[伊达比星]](4-[[去甲氧柔红霉素]])、米托葸醌(MTZ)和安丫啶(m-AMSA)等抗肿瘤新药曾被用于取代柔红霉素(DNR),联合阿糖胞苷(AraC),作为AML的诱导治疗方案。年轻患者的治疗结果已证明伊达比星(Ida)和米托葸醌(MTZ)的疗效优于柔红霉素(DNR),但老年患者使用伊达比星(Ida)或米托葸醌(MTZ)取代柔红霉素(DNR),现在多数作者认为虽然CR率略高(其差异无显著性),治疗耐药发生率明显降低,但诱导期死亡率却更高,中位DFS和总生存率并不明显延长。 在DA方案基础上附加第3种药,如硫鸟嘌呤(6TG)组成DAT方案)或依依托泊苷(VP-16)(DAE方案),也被探索可否提高老年AML的疗效,结果显示在CR率,DFS和生存期方面,DAT和DAE方案与DA方案相比同样无明显差别。然而以上结果仍需进一步深入评价。 ②大剂量阿糖胞苷(AraC)(HD Ara C)诱导缓解治疗:HD阿糖胞苷(A ra C)(2~3g/m2)单独和联合柔红霉素(DNR),[[米托蒽醌]](MTZ)和门冬酰胺酶(L-asp)诱导治疗AML,虽然并不比常规剂量DA方案增加CR率,但对年轻患者确可延长DFS.对老年AML,HD 阿糖胞苷(Ara-C)的CR率一般为40%左右,而有关血液学和非血液学([[皮肤]],[[消化道]]和CNS)毒性明显严重,早期死亡率更高,DFS和总生存期并不延长。有报道≤50和&gt;50岁患者使用HD阿糖胞苷( Ara C)的CNS毒性发生率分别为5%和19%,因此HD 阿糖胞苷(Ara C)不宜作为多数老年AML的常规治疗方法。HD阿糖胞苷( Ara C)的治疗毒性是剂量限制性的,且与患者年龄及肝,[[肾功能]]有关,肾功能障碍对预示CNS毒性的发生可能比年龄增高更重要。对老年患者若减少剂量,用HD阿糖胞苷( Ara C)(0.5~2g/m2),治疗毒性将显著减轻(CNS毒性发生率可降至2%~8%),有人认为可选择性使用。 ③小剂量:[[LD]]阿糖胞苷(Ara C)诱导缓解治疗最初LD阿糖胞苷(Ara C)是作为一类诱导[[分化]]剂以治疗AML,但由于大部分患者在接受该治疗后也出现明显骨髓抑制,现认为LD阿糖胞苷(Ara C)发挥的主要还是细胞毒作用。文献报道LD阿糖胞苷(Ara C)治疗老年AML的CR率为16%~50%。Tilly等对≥65岁患者随机使用LD阿糖胞苷( Ara C )20mg/m2×21天或常规剂量RA方案(红比腙和阿糖胞苷(Ara C),CR率分别为32%和52%,PR率为22%和2%,早期死亡率为10%和31%,中位生存期为8.8和12.8个月(差异无显著性)。因此与常规化疗相比,LD 阿糖胞苷(Ara C)的治疗特点是缓解率低,治疗相关死亡较少,生存期较短。应当提醒的是LD阿糖胞苷( Ara C)有累积毒性,患者仍需住院和相应的支持治疗,少数报道老年患者使用LD阿糖胞苷( Ara C)因全血细胞减少导致发生并发症的死亡率也达20%~25%。目前认为本治疗仅适用于一般情况较差,伴多器官[[衰竭]],或病情进展缓慢,骨髓增生低下的患者,而不应作为老年AML的常规治疗方法。其他诱导分化治疗还有小剂量[[三尖杉碱]],小剂量[[阿克拉霉素]],小剂量米托蒽醌,[[骨化三醇]](1,25-(OH)2 VitD3、[[罗钙全]])和维A酸等,惟其疗效都不尽如人意。 ④口服化疗诱导缓解治疗:蒽环类是AML诱导缓解的[[基本药物]]。伊达比星(Ida)是惟一可经口服给予的蒽环类药。有人认为口服伊达比星(Ida)发挥的细胞毒作用并不亚于[[静脉]]给药。随机试验证明,口服伊达比星(Ida) 20mg/m2×3天与[[静注]]多柔比星(Adr )30mg/m2×3天;两者各加阿糖胞苷(AraC )100mg/m2静滴7天,治疗不同年龄原发AML的CR率分别为67%和58%,疗效无显著差别。文献报道老年AML单用口服伊达比星(Ida)(15~30mg/m2×3天),或口服Ida(20~25mg/m2×3天)联合LD 阿糖胞苷(Ara C)[10~20mg/m2×(7~10天)]诱导治疗的CR率分别为6%~40%和40%~47%不等。还有用口服伊达比星(Ida)+[[依托泊苷]](VP16)疗者。1994年Ruutu等采用ETI方案CVP16 80mg/m2×5天,硫鸟嘌呤(6TG )200mg/m2×5天,伊达比星(Ida )15mg/m2×3天),三药均以[[口服给药]],治疗一组老年AML(年龄65~87岁,中位73岁),获CR率60%,早期死亡率4%,缓解后继续予原方案巩固并疏嘌呤(6MP),[[甲氨碟呤]](MTX)维持,中位生存期9.9个月。其结果明显好于接受DAT5+1方案的同龄对照组(CR率23%,早期死亡率23%,中位生存期3.7个月)。 不同患者对口服Ida的[[生物利用度]]差异甚大,平均约为30%左右,这或可部分解释不同作者报告的疗效高低为何明显不同。应该指出虽然口服伊达比星(Ida)如的髓外毒性可能较少。但仍可产生明显的骨髓抑制和中性[[粒细胞减少]],患者同样要住院接受治疗。 (2)缓解后治疗:老年AML采用常规缓解后治疗(包括原诱导方案巩固,不同药物±HD阿糖胞苷( Ara C)强化以及长期维持治疗)的中位DFS和总生存期一般&lt;12个月。限于老年患者对反复强化疗的耐受差,多数作者主张缓解后治疗的方案、剂量应作适当删减。目前认为对年轻AML在强烈巩固治疗后加用维持治疗并不进一步改善远期疗效,但对老年AML长期维持可能有益于延长缓解生存。德国[[急性白血病]]协作组(GALG)报道,强烈巩固治疗后加或不加维持治疗的3年DFS分别为30%和17%。维持治疗可用疏嘌呤(6MP),甲氨碟呤(MTX)或LD 阿糖胞苷(Ara C),也有加用α-干扰素或[[雄激素]]等。Bassan等对老年缓解患者用原诱导方案巩固加疏嘌呤(6MP)和阿糖胞苷(Ara C)维持,平均CR期12个月,2年生存率24%,少数患者生存超过5年。Montastrue等对已获CR的老年AML使用口服疏嘌呤(6MP),甲氨碟呤(MTX)和雄激素维持,间以减量原诱导方案巩固,每2~3月一次连用3年,使2年DFS达(33%±22%),明显优于使用多药强烈序贯化疗的对照组(13%±16%)。然也有报道老年AML缓解后采取HD阿糖胞苷( Ara C)治疗可以延长生存。Ferrant等对平均年龄64岁的32例缓解患者使用HD阿糖胞苷( Ara C )2g/m2,12 小时1次,连用4天,获中位生存期22个月,3年生存率41%,3年LFS29%,但HD阿糖胞苷(AraC)不应作为老年患者的常规缓解后治疗方法,而应严格依据患者全身状况慎重选择治疗对象。 (3)[[造血生长因子]]的应用:化疗患者使用莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF)通常有两个目的: ①于化疗后使用GM-或 G-CSF可缩短[[中性粒细胞减少]]期,降低严重[[感染]]的发生和死亡率,由此可提高老年患者的CR率,然而本法也有刺激AML[[白血病]][[克隆]][[增殖]]的潜在危险。 ②于化疗前和化疗期使用GM-或G-CSF可促进白血病细胞进入[[细胞周期]],以增强S期特异细胞毒药物(如阿糖胞苷(AraC))对白血病[[细胞]]的杀灭而提高疗效,但潜在威胁是正常[[造血干细胞]]对化疗的敏感性也可能因此增加。 若干随机对照临床试验已经证明老年AML化疗后使用GM-或G-CSF不降低CR率,不增?a href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html" target="_blank" class=blue&gt;[[痈]]捶⒙剩行粤O赴指词奔涠加胁煌潭人醵?与对照组相比,一般可提前3~7天),然对患者的实际效用未获一致认可。ECOG报道老年患者化疗后用莫拉司亭(GM-CSF)可使感染并发症明显减少,CR率提高(莫拉司亭(GM-CSF)组60%,[[安慰剂]]组44%),总生存期明显延长(分别为10.6和4.8个月),但不延长DFS。CALGB的观察则与之相反,认为无论严重感染发生率、死亡率、CR率、DFS和总生存期,莫拉司亭(GM-CSF)组并不比对照组有任何明显改善。 老年AML化疗期和化疗后使用莫拉司亭(GM-CSF)的多中心随机试验目前都未证明可增加CR率。EORTC还认为对老年患者也不延长DFS和总生存期。但法国GOELAM报道可改善老年(主要是&lt;65岁=患者的DFS([[非格司亭]](G-CSF)组23个月,安慰剂组11个月)和总生存期(2年生存率分别为39%和27%)。进一步的明确评价尚需等待时日。与年轻患者相比,老年急性白血病的疗效差,死亡率高,这与老年患者的机体内在条件和[[疾病]][[生物学]]特征有关。老年患者治疗方案,剂量强度的掌握应权衡患者的一般状况,重要脏器功能状态以及其他相关因素加以确定,并格外重视治疗的个体化。 (二)预后 年龄是急性白血病的一个重要、独立的预后因素。一般粗略估计,老年患者的CR率仅及年轻患者的一半。Hamblin等指出初诊时&gt;50岁的AML,年龄与化疗CR率呈线性[[负相关]]。英国MRC的AML18方案试验显示&lt;50岁成人CR率可&gt;70%,50~59岁为68%,60~69岁,70~75岁,&gt;75岁仅为22%。急性白血病的生存率同样随患者年龄增长而下降,ECOG复习1973~1996年2882例AML的生存资料,中位生存期和5年总生存率&lt;55岁组(1938例)分别为14个月和24%,&gt;55岁组(944例)分别为6个月和7.6%,差异非常显著,老年白血病预后差的主要原因与老年患者的生物学特征有关。 ==参看== *[[血液内科疾病]] <seo title="老年急性白血病,老年急性白血病症状_什么是老年急性白血病_老年急性白血病的治疗方法_老年急性白血病怎么办_医学百科" metak="老年急性白血病,老年急性白血病治疗方法,老年急性白血病的原因,老年急性白血病吃什么好,老年急性白血病症状,老年急性白血病诊断" metad="医学百科老年急性白血病条目介绍什么是老年急性白血病,老年急性白血病有什么症状,老年急性白血病吃什么好,如何治疗老年急性白血病等。老年白血病的定义不一,一般多指年愈60岁的白血病患者与其他年龄..." /> [[分类:血液内科疾病]] {{底部模板-肿瘤}}
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