白细胞介素3
白细胞介素3是白细胞介素家族重要成员之-,在机体的造血调节和免疫调节中起非常重要的作用。它的主要功能是能够迅速促进多能干细胞和各系祖细胞(与其他细胞因子协同作用)如CFU-GM、CFU-G、CFU-M、CFU-Meg、CFU-Ba的定向分化和成熟。IL-3与其他细胞因子的联合应用可增加化疗后肿瘤病人的中性粒细胞和血小板。
来源
IL-3主要由活化T细胞或T细胞克隆产生,成熟的人IL-3分子由133个氨基酸组成,含有糖基,分子量为25～28kD。IL-3受体由α和β两条链组成的异源双体,分子量为140kD,α链为IL-3所特有,而β链则与GM-CSF,IL-5所共有。IL-3具有刺激多能造血干细胞、髓样、红样、巨噬、前单、单核、中性、嗜酸及肥大细胞的分化增殖。临床上rHuIL-3主要用于治疗骨髓功能衰竭、血小板减少等造血功能障碍性疾病。同时,可作为放疗、化疗的辅佐用药,预防和治疗放化疗后的骨髓抑制以及骨髓移植后的骨髓重建。由IgE激活的小鼠肥大细胞、IL-1激活的人内皮细胞和胎盘细胞等均能产生IL-3。某些人和小鼠的肿瘤细胞,如小鼠髓单核细胞白血病细胞(WEHI-3B)、人鳞状细胞癌细胞(CO-LO-6)、人骨肉瘤细胞(R94KL4)等可组成性表达IL-3。神经系统具有-种IL-3样蛋白质,可引起巨噬细胞和小胶质细胞增殖,这种IL-3样蛋白质是由星形细胞和胶质细胞产生的。
白介素-3的生物学活性
IL-3在机体的造血和免疫调节中具有非常重要的作用。其主要功能是在血清因子或其他CSFs的协同作用下,迅速促进多能干细胞和各系祖细胞,如CFU-GM、CFU-G、CFU-M、CFU-Meg、CFU-Ba的定向分化和成熟。自分泌或旁分泌β转移生长因子(TGF-β)是干细胞静息和抑制干细胞增殖的重要调节因子。
1. IL-3会使对其依赖性降低并伴随抗TGF-β作用的减弱。干细胞CD133+比CD133CD34干细胞受到的抑制作用更强烈,后者几乎没有IL-3依赖性。在干细胞培养起始阶段,有IL-3存在情况下,间断性添加TGF-β1会促进红细胞的增殖。这表明,在自分泌TGF-β的刺激下,IL-3可驱动红细胞从未成熟外周血干细胞的分化。 2. 人造血干细胞在体内长期受高浓度IL-3、GM-CSF和SF的影响会破坏干细胞的分化,但会促进骨髓组织生长。 3. 经IL-3诱导的DC细胞中主要组织相容性复合体Ⅱ含量高,而且DC细胞数量多、相容性好。 4. IL-3能够刺激IL-6依赖性或非依赖性骨髓瘤细胞生长。因此MM病人骨髓微环境中的AML-1A和AML-1B的失衡表达引起的IL-3表达量增加会引起骨质疏松和肿瘤细胞生长。 5. IL-3还可作用于多种成熟细胞。如IL-3能诱导人造血细胞表达IL-2受体;诱导小鼠骨髓细胞表达Thy-1抗原;能通过调节细胞辅助功能增强免疫应答,也能促进IL-2反应细胞增殖;人IL-3能支持B细胞前体生长、诱导B细胞成熟为抗体形成细胞;IL-3能增强成熟肥大细胞的功能,同时拮抗IFN-γ诱导肥大细胞表达MHC-Ⅱ类分子的作用;对嗜碱性粒细胞,IL-3增加IL-8或IgE交联引起的过敏介质释放;IL-3能延长嗜酸性粒细胞存活并能增强其功能;IL-3还能诱导骨髓细胞发育成破骨细胞。
白介素-3的药用研究
在欧美IL-3进行了工、11期临床试验,近来我国也开始了对IL-3的临床试验。给造血机能正常的进展期癌症患者使用白介素3,从第-周开始出现白细胞(中性粒细胞、嗜酸及嗜碱性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞)计数上升,同时出现血小板成倍升高,网织红细胞计数也增加。在采用化疗导致骨髓造血机能不全的患者,应用IL-3后,所有患者的白细胞数均升高,-部分患者同时出现血小板,网织红细胞计数的增高。此外在骨髓增生综合症及再生不良性贫血的患者,也可见到白细胞增加,但对血小板及网织红细胞并未出现预期的效果。
IL-3对中性粒细胞的增高作用,且此作用比较缓慢,停用IL-3后,降到原来的中性粒细胞水平需要-定的时间,这可能是11-3的作用特点。提高血小板计数也需-定时间,停用IL-3后,短期内多数仍呈上升趋势。恢复化疗用药前的PLI、值,-般需要2-3周以上。对红系虽可升高网织红细胞计数,但极少升高血红蛋白值。国外学者试用大剂量白介素3治疗小裂细胞性恶性淋巴瘤1mg/时/dIIJ-3皮下注射,连用14天休息7天为-周期,9周为-疗程取得了-定的疗效。IL-3的副作用有发热、头痛等,但一般均较轻微。
此外由于lL-3可促使嗜碱性粒细胞释放组织胺,因此,对有过敏史者用药时,需充分注意。lL-3有时可刺激恶性细胞增生,因此,应区别疾病,慎重使用。单独使用IL-3因不能维持至成熟细胞期的分化增殖,所以以后要注意与作用于分化后期的Epo、G-CSF或GM-CSF、IL-6等的联合用药方法。此时应首先使用主要作用于未分化阶段细胞的IL-3,然后给予各个系统特异性的细胞因子最为合理。此外利用lL-3作用于造血干细胞、造血前驱细胞的特点,亦可考虑将此药用于造血干细胞的移植。
来源
IL-3主要由活化T细胞或T细胞克隆产生,成熟的人IL-3分子由133个氨基酸组成,含有糖基,分子量为25～28kD。IL-3受体由α和β两条链组成的异源双体,分子量为140kD,α链为IL-3所特有,而β链则与GM-CSF,IL-5所共有。IL-3具有刺激多能造血干细胞、髓样、红样、巨噬、前单、单核、中性、嗜酸及肥大细胞的分化增殖。临床上rHuIL-3主要用于治疗骨髓功能衰竭、血小板减少等造血功能障碍性疾病。同时,可作为放疗、化疗的辅佐用药,预防和治疗放化疗后的骨髓抑制以及骨髓移植后的骨髓重建。由IgE激活的小鼠肥大细胞、IL-1激活的人内皮细胞和胎盘细胞等均能产生IL-3。某些人和小鼠的肿瘤细胞,如小鼠髓单核细胞白血病细胞(WEHI-3B)、人鳞状细胞癌细胞(CO-LO-6)、人骨肉瘤细胞(R94KL4)等可组成性表达IL-3。神经系统具有-种IL-3样蛋白质,可引起巨噬细胞和小胶质细胞增殖,这种IL-3样蛋白质是由星形细胞和胶质细胞产生的。
白介素-3的生物学活性
IL-3在机体的造血和免疫调节中具有非常重要的作用。其主要功能是在血清因子或其他CSFs的协同作用下,迅速促进多能干细胞和各系祖细胞,如CFU-GM、CFU-G、CFU-M、CFU-Meg、CFU-Ba的定向分化和成熟。自分泌或旁分泌β转移生长因子(TGF-β)是干细胞静息和抑制干细胞增殖的重要调节因子。
1. IL-3会使对其依赖性降低并伴随抗TGF-β作用的减弱。干细胞CD133+比CD133CD34干细胞受到的抑制作用更强烈,后者几乎没有IL-3依赖性。在干细胞培养起始阶段,有IL-3存在情况下,间断性添加TGF-β1会促进红细胞的增殖。这表明,在自分泌TGF-β的刺激下,IL-3可驱动红细胞从未成熟外周血干细胞的分化。
2. 人造血干细胞在体内长期受高浓度IL-3、GM-CSF和SF的影响会破坏干细胞的分化,但会促进骨髓组织生长。
3. 经IL-3诱导的DC细胞中主要组织相容性复合体Ⅱ含量高,而且DC细胞数量多、相容性好。
4. IL-3能够刺激IL-6依赖性或非依赖性骨髓瘤细胞生长。因此MM病人骨髓微环境中的AML-1A和AML-1B的失衡表达引起的IL-3表达量增加会引起骨质疏松和肿瘤细胞生长。
5. IL-3还可作用于多种成熟细胞。如IL-3能诱导人造血细胞表达IL-2受体;诱导小鼠骨髓细胞表达Thy-1抗原;能通过调节细胞辅助功能增强免疫应答,也能促进IL-2反应细胞增殖;人IL-3能支持B细胞前体生长、诱导B细胞成熟为抗体形成细胞;IL-3能增强成熟肥大细胞的功能,同时拮抗IFN-γ诱导肥大细胞表达MHC-Ⅱ类分子的作用;对嗜碱性粒细胞,IL-3增加IL-8或IgE交联引起的过敏介质释放;IL-3能延长嗜酸性粒细胞存活并能增强其功能;IL-3还能诱导骨髓细胞发育成破骨细胞。
白介素-3的药用研究
在欧美IL-3进行了工、11期临床试验,近来我国也开始了对IL-3的临床试验。给造血机能正常的进展期癌症患者使用白介素3,从第-周开始出现白细胞(中性粒细胞、嗜酸及嗜碱性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞)计数上升,同时出现血小板成倍升高,网织红细胞计数也增加。在采用化疗导致骨髓造血机能不全的患者,应用IL-3后,所有患者的白细胞数均升高,-部分患者同时出现血小板,网织红细胞计数的增高。此外在骨髓增生综合症及再生不良性贫血的患者,也可见到白细胞增加,但对血小板及网织红细胞并未出现预期的效果。
IL-3对中性粒细胞的增高作用,且此作用比较缓慢,停用IL-3后,降到原来的中性粒细胞水平需要-定的时间,这可能是11-3的作用特点。提高血小板计数也需-定时间,停用IL-3后,短期内多数仍呈上升趋势。恢复化疗用药前的PLI、值,-般需要2-3周以上。对红系虽可升高网织红细胞计数,但极少升高血红蛋白值。国外学者试用大剂量白介素3治疗小裂细胞性恶性淋巴瘤1mg/时/dIIJ-3皮下注射,连用14天休息7天为-周期,9周为-疗程取得了-定的疗效。IL-3的副作用有发热、头痛等,但一般均较轻微。
此外由于lL-3可促使嗜碱性粒细胞释放组织胺,因此,对有过敏史者用药时,需充分注意。lL-3有时可刺激恶性细胞增生,因此,应区别疾病,慎重使用。单独使用IL-3因不能维持至成熟细胞期的分化增殖,所以以后要注意与作用于分化后期的Epo、G-CSF或GM-CSF、IL-6等的联合用药方法。此时应首先使用主要作用于未分化阶段细胞的IL-3,然后给予各个系统特异性的细胞因子最为合理。此外利用lL-3作用于造血干细胞、造血前驱细胞的特点,亦可考虑将此药用于造血干细胞的移植。