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{{百科小图片|bk6ew.jpg|}} ==药品名称== [[通用名]]称:[[甲磺酸伊马替尼]][[胶囊]] 商品名称:[[格列卫]](Glivec) 英文名称:Imatinib Mesylate Capsules 汉语拼音:Jiahuangsuan Yimatini Jiaonang 【成份】 本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。 [[化学]]名称:4-[(4-甲基-1-[[哌嗪]])甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-[[吡啶]])-2-[[嘧啶]]]氨基][[苯基]]]-[[苯胺]][[甲磺酸]]盐 分子式:C29H31N7O.CH4SO3 分子量:589.7 【性状】 本品为胶囊,内容物为白色至类白色粉末。 【[[适应症]]】 用于治疗慢性髓性[[白血病]](CML)急变期、加速期或[[α-干扰素]]治疗失败后的慢性期患者。 用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性[[胃肠道]]间质[[肿瘤]](GIST)的成人患者。 【规格】 100mg ==用法用量== 开始剂量:一开始治疗就应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行。 本品应口服,宜在进餐时服药,并饮一大杯水。通常成人每日一次。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。 不能[[吞咽]]胶囊的病人(儿童),可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。建议[[怀孕]]期和[[哺乳期]]妇女在打开胶囊时,避免药物与[[皮肤]]或眼睛接触,或者吸入(见孕妇和哺乳期妇女),接触打开的胶囊后应立即洗手。 ——CML病人的治疗剂量 成人 对慢性期患者的推荐剂量为400毫克/日,对急变期和加速期患者为600毫克/日。 只要有效,就应持续服用。 如果血象许可,没有严重[[药物不良反应]],在下列情况下剂量可考虑从400毫克/日增加到600毫克/日,或从600毫克/日增加到800毫克/日(400毫克,口服,分2次服用):[[疾病]]进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应,已取得的血液学反应重新消失。 3岁以上儿童及青少年 到目前为止,儿童患者的用药经验有限。依据成人的剂量,推荐日剂量为:慢性期260mg/m2(最大剂量:400mg)、加速期和急变期340mg/m2(最大剂量:600mg),制订儿童患者的每日推荐剂量,计算所得剂量一般应接近或在100mg左右, 12岁以下儿童的剂量一般应尽可能接近或在50mg左右。尚无3岁以下儿童治疗的经验。 ——GIST病人的治疗剂量 对不能切除和/或转移的恶性GIST患者, 本品的推荐剂量为400毫克/日。 在治疗后未能获得满意的反应,如果没有药物不良反应,剂量可考虑从400毫克/日增加到600毫克/日。 治疗时间: 对于GIST病人,本品应持续治疗,除非病情进展。 下列情况中必须调整剂量: 如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学[[不良反应]](如严重水[[潴留]]),应停药,直到不良反应消失,然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。 严重[[肝脏]][[毒副作用]]时剂量的调整: 如[[胆红素]]升高﹥正常范围上限3倍或[[转氨酶升高]]>正常范围上限5倍,宜停止服用甲磺酸伊马替尼,直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。 以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400毫克减少到300毫克,或从600毫克减少到400毫克;儿童和青少年从260mg/m2减少到200 mg/m2或从340 mg/m2减少到260 mg/m2。 [[中性粒细胞减少]]或[[血小板减少]]时剂量的调整: 加速期或急变期(起始剂量600毫克/日或儿童和青少年340mg/m2/日):如果出现严重[[中性粒细胞]]和血小板减少(中性粒细胞<0.5×109/L和/或[[血小板]]<10×109/L),应确定是否[[血细胞]]减少症与白血病有关(抽取[[骨髓]]或活检),如果血细胞减少症是由白血病引起的,建议剂量减少到400毫克/日或儿童和青少年260mg/m2/日。如果血细胞持续减少2周,则进一步减少剂量到300毫克/日或儿童和青少年200mg/m2/日,如血细胞持续减少4周,应停药,直到中性粒细胞≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L。再用时剂量为300毫克/日或儿童和青少年200mg/m2/日。 CML慢性期及GIST患者(起始剂量400毫克/日或儿童和青少年260mg/m2/日):当中性[[粒细胞]]<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时应停药,在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时应该恢复用药,治疗可恢复为剂量400毫克/日或儿童和青少年260mg/m2/日,如果再次出现危急数值,治疗中断后的重新治疗剂量减至300mg/日或儿童和青少年200mg/m2/日。 [[肝功能衰竭]]患者的剂量: [[肝功能]]损害者甲磺酸伊马替尼的[[血浆]]浓度可能升高。由于目前尚无肝功能损害患者使用甲磺酸伊马替尼的临床资料,故无法提出剂量调整的建议。肝功能受损患者应慎用本品,严重肝功能衰竭患者应在认真权衡危险-效益比后,再使用本品。 [[肾功能衰竭]]和老年患者的剂量: 已知[[肌酐清除率]]可随年龄老化而降低,而年龄对本品的药代动力学无明显影响,由于尚未在肾功能损害患者中进行过[[临床试验]],故无法提出剂量调整的建议。 ==服用注意事项== 【不良反应】 多数患者在服用本品期间会出现一些不良反应,但绝大多数属轻到中度。考虑到疾病本身也会产生[[症状]],常难以明确它们的因果关系。 在CML的临床试验过程中,因药物相关的不良反应而停药者,在α-干扰素治疗失败的慢性期患者中仅占1%,加速期中约占2%,急变期占5%。 在GIST临床试验中,因药物相关的不良事件而停药者占3.4%。 CML和GIST病人发生的不良反应相似,只有两种例外:GIST病人发生[[骨髓抑制]]较少,肿瘤[[内出血]]仅在GIST病人中观察到(见 【注意事项】)。 在CML和GIST病人中,最常见报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度[[恶心]](50~60%),[[呕吐]],[[腹泻]]、[[腹痛]]、[[乏力]]、[[肌痛]]、肌[[痉挛]]及[[红斑]],这些不良事件均容易处理。 所有研究中均报告有浮肿和水潴留,发生率分别为47~59%和7~13%,其中严重者分别为1~3%和1~2%。大多数患者的浮肿表现为眶周和[[下肢]]浮肿。曾有[[青光眼]]的个别报告,与水潴留有关。也有[[胸水]]、[[腹水]]、[[肺水肿]]和体重迅速增加的报告。这些事件通常可采用暂停使用本品、使用[[利尿剂]]或给予其它支持治疗而得以缓解。但是个别患者情况严重,甚至威胁生命。有1例急变期患者因并发胸水、[[充血性心力衰竭]]和肾功能衰竭的复杂临床情况而死亡。这些不良事件的发生率与剂量有一定关系,多见于剂量>600mg/天时。 当伊马替尼与高剂量的[[化疗]]药联合使用时,可发生一过性的肝[[毒性]],如转氨酶升高及高[[胆红素血症]]。 按系统器官分类及发生的频度,将不只是发生于个别患者的不良反应在下面列出。 发生率的定义(CIOMS分类法)为:很常见:>10%;常见:>1%≤10%;不常见:>0.1%≤1%;罕见:>0.01%≤0.1%;非常罕见≤0.01%。 全身性异常 很常见:周围浮肿(56%)、[[疲劳]](15%)。 常 见:水潴留、[[发热]]、疲劳、[[畏寒]] 不常见:不适、[[出血]] 罕 见:全身[[水肿]] [[传染病]]/[[感染]] 不常见:[[败血症]]、[[肺炎]]、[[单纯疱疹]]、[[带状疱疹]]和[[上呼吸道感染]]和胃[[肠炎]] [[血液]]与[[淋巴系统]]异常 很常见:中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和[[贫血]](11%) 常 见:发热性中性粒细胞减少 不常见:[[全血细胞减少]]、骨髓抑制 [[代谢]]和营养失衡 常 见:[[食欲不振]]、[[体重增加]]、[[淋巴细胞减少]]、NK[[细胞]]降低 不常见:[[脱水]]、[[高尿酸血症]]、[[低钾血症]]、食欲增加、[[食欲降低]]、[[痛风]]、[[低磷酸盐血症]]、[[体重减轻]] 罕 见:[[高钾血症]],[[低钠血症]] 精神异常 不常见:[[抑郁]]、[[焦虑]]、性欲降低 罕 见:[[意识模糊]] [[神经系统]]异常 很常见:[[头痛]](11%) 常 见:[[头晕]]、[[味觉]]障碍、[[感觉异常]]、[[失眠]] 不常见:脑溢血、[[晕厥]]、[[周围神经病]]变、感觉减退、嗜唾、[[偏头痛]]、 记忆损害 罕 见:[[脑水肿]]、[[颅内压增高]]、[[惊厥]] 眼部异常 常 见:[[结膜炎]]、流泪增多、[[视力模糊]] 不常见:眼刺激症状、[[结膜下出血]]、眼干、眶周浮肿 罕 见:[[黄斑水肿]]、[[视神经乳头水肿]]、[[视网膜出血]]、[[玻璃体出血]]、青光眼 耳和[[迷路]]异常 不常见:头晕、[[耳鸣]] [[心脏]]异常 不常见:[[心力衰竭]]、肺水肿、[[心动过速]]。 罕 见:[[心包积液]]、[[心包炎]]、[[心包填塞]] [[血管异常]] 不常见:[[血肿]]、[[高血压]]、[[低血压]]、潮红、四肢[[发冷]] 罕 见:[[血栓]]/[[栓塞]] 非常罕见:[[过敏性休克]] [[呼吸道]]、胸和[[纵隔]]异常 常 见:[[鼻衄]]、[[呼吸困难]] 不常见:[[胸腔积液]]、[[咳嗽]]、[[咽喉痛]]、[[急性呼吸衰竭]] 罕 见:肺纤维变性、[[间质性肺炎]] [[消化系统]]异常 很常见:恶心(51%)、呕吐(25%)、腹泻(25%)、[[消化不良]](13%)、 腹痛(14%) 常 见:[[腹胀]]、胀气、[[便秘]]、胃食道[[反流]]、[[口腔溃疡]] 不常见:[[胃肠道出血]]、黑便、腹水、[[胃溃疡]]、[[胃炎]]、嗝逆、[[口干]] 罕 见:[[结肠炎]]、[[憩室炎]]、[[肠梗阻]]、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠[[穿孔]]、[[胰腺炎]] 肝胆系统异常 常 见:[[肝酶升高]] 不常见:[[黄疸]]、[[肝炎]]、高胆红素血症 罕 见:[[肝衰竭]] 非常罕见:[[肝坏死]] 皮肤和[[皮下组织]]异常 很常见:周身浮肿(32%)、[[皮炎]]/[[湿疹]]/[[皮疹]](26%) 常 见:颜面浮肿、眶周浮肿、[[瘙痒]]、[[红皮]]症、[[皮肤干燥]]、[[毛发]]稀少、[[盗汗]] 不常见:[[瘀斑]]、[[挫伤]]、[[多汗]]、[[荨麻疹]]、[[指甲]]断裂、[[光过敏反应]]、[[紫癜]]、[[脱发]]、[[唇炎]]、[[皮肤色素沉着]]过多、皮肤色素沉着过少、[[牛皮癣]]、[[剥脱性皮炎]]和[[大疱]]疹 罕 见:[[血管神经性水肿]]、[[小疱]]疹、Stevens-Johnson[[综合征]]、急性发热性中性粒细胞皮病(Sweet 综合征) [[骨骼肌]]、[[结缔组织]]和骨异常 很常见:肌痉挛、疼痛性肌痉挛(36%)、骨骼肌肉痛(14%)。 常 见:[[关节肿胀]] 不常见:[[坐骨神经痛]]、关节肌肉僵硬 罕 见:无血管性[[坏死]]/[[髋关节]]坏死 肾和[[泌尿系统]]异常 不常见:[[肾衰]]、[[肾区]]痛、[[尿频]]、[[血尿]] [[生殖系统]]和[[乳房]]异常 不常见:男性乳房女性化、乳房增大、[[阴囊水肿]]、[[月经过多]]、[[乳头]]疼痛、[[性功能]]障碍 已经发现有[[晚期]]病人、严重感染、严重[[白细胞减少症]]和患有其它严重疾病患者死亡的病例。 已有由胃肠道穿孔而引起死亡的报道。 已有由肝坏死引起死亡的报道。 不良反应的其他情况 有些患者眼睛会稍有一点水肿,有一段时间胃口不太好,大便次数增多,这些都是正常反应不必紧张。 有的慢粒患者服用格列卫后应为食欲增加而体重增加,这不需要紧张,只要确定不是[[体液潴留]]即可放心。体液潴留特别容易发生在老年病人或者有心脏基础病变的人身上。 对[[肝肾]]可能会产生损伤,应该定期做肝功能[[肾功能]]检查,也可以服用一些[[护肝]]药(如[[肝泰乐]])。吃药的同时在吃[[保肝]]的药,肝胆方面的医生说一般肝功能正常就别吃太多的药,预防性的保肝可以吃适量的糖加上多种维生素比如[[善存片]],[[施尔康]]就可以了。(摄入多种维生素对身体有很大益处)。 ==[[实验室检查]]== 所有研究均报告有血细胞减少,尤其是中性粒细胞和血小板减少,以>750毫克/日的大剂量时发生率为高(I期研究),然而血细胞减少的发生率也明显取决于疾病分期,3或4度的中性粒细胞减少(ANC<1.0×109/L)和血小板减少([[血小板计数]]<50×109/L),在急变期和加速期发生率较CML慢性期(14%中性[[粒细胞减少]]和7%血小板减少)高4和6倍(中性粒细胞减少和血小板减少分别为58~62%和42~58%)。相比之下在慢性期分别只有14%和7%,前者为后者的2~3倍。CML慢性期病人中4度中性粒细胞减少(ANC<0.5×109/L)和血小板减少(血小板计数<10×109/L)的发生率分别只有2%和1%。中性粒细胞和血小板减少发生的[[中位数]]持续时间分别为2~3周和3~4周。对于这类事件,一般情况下可通过降低剂量或暂停用药而缓解,仅个别病例需为此而长期停药。在[[儿科]]CML患儿中,多数[[毒性反应]]为3级和4级,包括有中性粒细胞减少症,[[血小板减少症]]和贫血。这些症状通常发生在首次治疗的前几个月内。 在GIST病人,出现3级和4级贫血的发生率分别为3.4%和0.7%,这些病人中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤内出血有关。3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为4.1%和3.4%,而3级血小板减少的发生率为0.7%,没有病人发生4级血小板减少。全血细胞和中性粒细胞计数降低主要发生在治疗的最初6周,以后[[细胞计数]]保持相对稳定。 显著的[[转氨酶]]或胆红素升高不常见(<4%病例),其能够通过减量或停药(中位数持续时间约为一周)来缓解,只有不到0.5%患者因肝功能实验室检查异常而长期停药。有1例加速期CML患者死于[[急性肝功能衰竭]],但不能排除大剂量[[对乙酰氨基酚]]与甲磺酸伊马替尼的[[药物相互作用]]的结果(见【药物相互作用】和【注意事项】)。 偶见血[[碱性磷酸酶]]、[[肌酐]][[磷酸]][[激酶]]、肌酐和[[乳酸脱氢酶]]升高。 【禁忌】 对本品活性物质或任何[[赋形剂]]成份过敏者禁用。 【注意事项】 甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象,第二个月两周查一次,以后则视需要而定(如每2-3个月查一次)。若发生严重中性粒细胞或血小板减少,应调整剂量(见【用法用量】)。 开始治疗前应检查肝功能(转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶),随后每月查一次或根据临床情况决定,必要时应调整剂量。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可能会增加,肝功损害者慎用本品。严重肝功能衰竭者在认真进行危险-效益比评估后,才能使用甲磺酸伊马替尼(见【用法用量】)。应谨记GIST患者可能有肝转移,从而增加肝功能的损害。曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于[[急性肝衰竭]]。尽管准确的死因目前尚不知,同时服用甲磺酸伊马替尼和对乙酰氨基酚时需谨慎(见【药物相互作用】)。 同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4诱导剂(见【药物相互作用】)可显著降低伊马替尼的总暴露量,因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免甲磺酸伊马替尼与CYP3A4诱导剂合用。 大约有1~2%服用本品的患者发生严重水潴留(胸水、浮肿、肺水肿和腹水),因此建议定期监测体重, 应仔细评价体重的增加,必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者,水潴留可能不出现可以识别的水肿。 水潴留可以加重或导致[[心衰]],目前尚无严重心衰病人(按纽约心脏学会分类法的Ⅲ~Ⅳ级)临床应用本品的经验。对这些患者用本品要谨慎,青光眼的患者也应慎用(见【不良反应】)。 在[[嗜酸细胞增多症]](HES)及患有[[心脏病]]患者中,有个例报道发生[[心源性休克]]/[[左心室]]功能异常与伊马替尼的初始治疗有关。据报道,通过给予[[类固醇]]全身给药治疗,循环支持及暂停伊马替尼,该症状是可逆的。[[骨髓增生]]异常/骨髓增生疾病也许与高的嗜酸细胞水平有关。对患有HES/CEL以及伴有高嗜酸细胞水平的,需进行[[超声]]心动检测及监测血浆[[肌钙蛋白]],如果任一指标是异常的,在初期使用伊马替尼治疗时应考虑使用类固醇全身给药(1-2mg/kg)进行预防治疗,连续使用1-2周。 在GIST临床试验中,报告有8例病人(5.4%)出现胃肠道出血和4例病人(2.7%)出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同,肿瘤内出血可能发生在腹腔内,也可能发生在肝内。这类病人的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血,因此,在治疗开始阶段应监测病人的胃肠道症状。 当伊马替尼与高剂量的化疗药联合使用时,可发生一过性的肝毒性,如转氨酶升高及高胆红素血症,因此在伊马替尼与化疗药联合使用时,应检测肝功能并了解有关的与肝功能相关的不良反应(见【不良反应】)。 在格列卫ò治疗期间,对[[甲状腺切除]]患者用[[左甲状腺素]]治疗时,有[[甲状腺功能减退]]的报道,在这类患者中应监测其TSH水平。 有关本药安全性和有效性的长期临床资料尚有限。 临床前研究表明,甲磺酸伊马替尼不易通过[[血脑屏障]]。尚未在人体进行过研究。 对驾驶员和机器操纵者能力的影响 尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生影响的信息和资料。该品不良反应提醒患者在治疗期间可能有头晕或视力模糊的症状,因此,当患者开车或操纵机器时应注意。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 [[妊娠]]:动物研究表明本品存在[[生殖]]毒性(见临床前资料的生殖毒性部分)。 目前尚缺乏孕妇使用伊马替尼的资料,对[[胎儿]]可能的毒性目前不详。除非确有必要,否则[[妊娠期]]间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼,必须告诉其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行有效的[[避孕]]。 哺乳:在动物实验中,甲磺酸伊马替尼及其代谢产物大量从乳汁中排出,但未进行过人体研究,服用甲磺酸伊马替尼的妇女不应哺乳。 【儿童用药】 3岁以上儿童使用本品参见【用法用量】。 【老年用药】 已知肌酐清除率可随年龄老化而降低,而年龄对本品的药代动力学无明显影响。 ==药物相互作用== 可改变甲磺酸伊马替尼血浆浓度的药物 CYP3A4[[抑制剂]]:健康受试者同时服用单剂[[酮康唑]](CYP3A4抑制剂)后,甲磺酸伊马替尼的药物暴露量显著增加(平均最高血浆浓度(Cmax)和伊马替尼曲线下面积(AUC)可分别增加26%和40%,尚无与其它CYP3A4抑制剂(如:[[伊曲康唑]]、[[红霉素]]和[[克拉霉素]])同时服用的经验。 CYP3A4诱导剂:健康志愿者服用[[利福平]]后,伊马替尼的清除增加3.8倍(90%[[可信区间]]=3.5-4.3倍),但Cmax,AUC(0-24)和AUC(0-8)分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现,同时给予[[苯妥英]]药物后,甲磺酸伊马替尼的血浆浓度降低,从而导致疗效减低。其它诱导剂如[[地塞米松]]、卡他咪嗪、[[苯巴比妥]]和含有St John麦汁浸膏制剂等,可能有类似问题,因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。 甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度 甲磺酸伊马替尼使[[辛伐他丁]](CYP3A4[[底物]])的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物(如苯二氮类、双氢吡啶、钙通道[[拮抗剂]]、和其它HMG-CoA[[还原酶抑制剂]]等)的血浆浓度。因此当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物(如[[环孢素]]、[[匹莫齐特]])时应谨慎。 在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下,甲磺酸伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性,因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时,有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量,尽管尚未作专门研究,建议慎用。 甲磺酸伊马替尼在体外还可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性,同时服用[[华法令]]后可见到[[凝血酶原时间]]延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时,若同时在用[[双香豆素]],应短期监测凝血酶原时间。 应警告病人避免使用含有对乙酰氨基酚的[[非处方药]]和[[处方药]]。 【[[药物过量]]】 [[体征]]和症状 剂量超过800毫克/日的经验有限,也无剂量过量的病例报告。若发生过量,应密切观察病人,并给予适当的支持治疗。 ==临床试验== 慢性髓性白血病临床研究 对[[费城染色体]]阳性的慢性髓性白血病急变期(髓性[[原始细胞]]危象)、加速期和经α-干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三项开放、非对照性的II期临床研究。 在一项大规模、开放、对照的III期临床试验中,病人为新诊断的费城染色体阳性的[[慢性白血病]](费城+CML)。对儿童和青少年的治疗在两项I期研究中进行。临床研究病例中,38%-40%患者的年龄≥60岁,10~12%≥70岁。 新诊断的慢性期:一项在之前6个月内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中,比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素(INF)5百万IU/m2/天+[[阿糖胞苷]](Ara-C)20毫克/m2/天(10天/月)的疗效。80%的病人在服用试验药物前曾接受[[羟基脲]]的治疗,在试验的最初6个月,50%服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲(平均分别为15和30天)。 在12个月后的中期分析,甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C组的完全血液学反应(CHR)分别为94.4%和54.6%,主要[[细胞遗传学]]反应为82.6%和20.3%,完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4%。 采用经验证的FACT-BRM问卷评价生活质量, 甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于 IFN-Ara-C 组, 生活质量数据表明, 接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人能够保持心情愉快。 a-[[干扰素]]治疗失败的慢性期患者:(532例,起始剂量400毫克,每日一次)60%的患者获得了主要细胞遗传学反应,42%获得了完全缓解,93%获得了完全血液学反应。 加速期:(235例,其中63%患者在加速期已接受过其他治疗,235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克,每日一次;158例接受600毫克,每日一次)。结果70%患者获得确切的血液学反应,28%患者获得完全血液学反应,25%患者获得主要的细胞遗传学反应(即分裂中费城染色体阳性细胞减少到<35%)18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析,发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异,但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显,其持续时间更长。本研究中,600毫克剂量组的至疾病出现进展时间明显不同。 急变期(髓性原始细胞危象):(260例,95例[37%]在进入加速期或急变期后均已接受过化疗,另165例[63%]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600毫克, 每日一次)。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计,31%的患者获得了肯定的血液学反应(未接受过治疗患者为36%,经过治疗的患者为22%),15%患者观察到主要细胞遗传学反应。未接受和接受过治疗的患者的中位生存时间分别为7.7和4.7个月。 儿童和青少年:CML慢性期(15人)或CML急变期或费城染色体阳性的[[急性白血病]](16人)共31名儿童患者入组一项剂量逐渐增大的I期试验, 其中28%的CML患者年龄在2-12岁, 50%在12-18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼,260毫克/m2/天 (n=6)、340毫克/m2/天 (n=11)、440毫克/m2/天 (n=8) 和570毫克/m2/天 (n=6)。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中,7人 (54%)获得完全细胞遗传学反应, 4人(31%)获得部分细胞遗传学反应, 其相当于85%的主要细胞遗传学反应率。另有8名患儿(3名CML, 4名急性白血病)进行另一项I期试验, 3人接受的剂量为173-200毫克/m2/天,4人接受的剂量约为260毫克/m2/天, 1人接受360毫克/m2/天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比, 总共39名儿童中没有特别的安全性问题。 胃肠道间质肿瘤(GIST)的临床研究 对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤(GIST)病人进行了一项开放、随机、多国家参加的II期临床试验。在这项试验中,共入选147例病人并随机接受口服伊马替尼400 毫克或600 毫克治疗,每日一次,平均治疗6-12个月(不超过24个月)。这些病人的年龄在18-83岁范围内,[[病理]]诊断为C-Kit-阳性的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST),且不能手术切除和/或为转移性。 400 毫克组的缓解率为37%,600 毫克组为43.2%,没有完全缓解病例。 截止到平均随访7个月(7天-13个月)时,所有缓解的病人未出现病情进展。 ==药理毒理== 作用机制/[[药效学]]特性 伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl[[酪氨酸]]激酶,能选择性抑制Bcr-Abl阳性[[细胞系]]细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和[[急性淋巴细胞白血病]]病人的新鲜细胞的[[增殖]]和诱导其[[凋亡]]。 此外,伊马替尼还可抑制血小板衍[[化生]]长因子(PDGF)[[受体]]、[[干细胞]]因子(SCF),c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。 胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性kit[[突变]],体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。 临床前和临床资料提示,某些病人可能通过不同的机制产生[[耐药性]]。 临床前安全性数据 在经伊马替尼长期治疗后,[[大鼠]]机会性感染的发生率增加, 并且猴子体内通常被抑制的[[疟疾]]感染病情加重。 致突变性 在一项体外[[细菌]](Ames test) 实验、 一项体外哺乳动物细胞分析(小鼠[[淋巴瘤]]实验)和一项体内大鼠[[微核]]实验中, 伊马替尼均没有显示任何[[基因]]毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片(clastogenicity)分析中 (中国[[地鼠]][[卵巢]]细胞[[染色体畸变]]),当代谢激活时,发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性,其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。 生殖毒性 一项生殖力实验中, 连续70天给予雄性大鼠60mg/kg(约相当于最大临床剂量800mg/天),[[睾丸]]和副睾的重量减轻, 同时[[精子]]的活动度降低。狗口服剂量>30mg/kg时,也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。 在一项雌性大鼠的生殖力研究中, 交配和孕鼠的数量没有变化, 但是在剂量60mg/kg而不是≤20mg/kg时, [[植入]]后胎儿的死亡明显增加, 同时活胎数降低. 在一项大鼠[[围产期]]的发育研究中,口服给予45mg/kg/天, [[死胎]]的数量和出生后第0天到第4天之间死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量, 从出生到终点解剖, 平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响,但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加, 同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45mg/kg/天, F1代给予15mg/kg/天(临床最大剂量800mg的1/4), 是没有毒性作用的剂量水平。 在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100mg/kg有致畸作用, 该剂量约相当于临床最大剂量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑彭出, 以及缺失/缺损[[额骨]]和/或缺失[[顶骨]]。在≤30mg/kg组没有观察到上述作用。 致癌性 尚未进行致癌研究。 ==药代动力学== 本品药代动力学是[[单剂量]]口服及达[[稳态]]后评价的,剂量范围在25~1000毫克。 本品剂量在25~1000毫克范围内,其平均曲线下面积(AUC)的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量稳态时在1.5~2.5倍。成人人群药代动力学研究表明,性别对药代动力学无影响,体重的影响也可略而不计。 吸收 [[胶囊剂]]的平均[[绝对生物利用度]]为98%,口服一次本品后血浆AUC的[[变异系数]]波动在40~60%之间。与[[空腹]]时比较,高脂饮食后本药吸收率减少甚微(Cmax减少11%,tmax延后),AUC略减少(7.4%)。 分布 约95%与[[血浆蛋白结合]],绝大多数是与[[白蛋白]]结合,少部分与α-[[酸性糖蛋白]]结合,只有极少部分与[[脂蛋白]]结合。整个机体内的总体分布浓度较高,分布容量为4.9 l /千克体重,但[[红细胞]]内分布比率较低。体内组织中有关[[药物分布]]情况仅来源于临床前的资料。[[肾上腺]]和[[性腺]]中摄取水平高,[[中枢神经系统]]中摄取水平低。 代谢 人体内主要循环代谢产物是N-去甲[[基哌嗪]][[衍生物]],在体外其药效与原药相似。该[[代谢物]]的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。甲磺酸伊马替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂,因此,可影响同时给予药物的代谢(见【药物相互作用】)。 消除 甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为18小时,其活性代谢产物半衰期为40小时,7天内约可排泄所给药物剂量的81%,其中从大便中[[排泄]]68%,尿中排泄13%。约25%为原药(尿中5%,大便中20%),其余为代谢产物,在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。 特殊病人群的药代动力学 给予同样的剂量(400毫克/天),GIST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。 依据初步的GIST病人的人群药代动力学研究,伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化(白蛋白、WBC和胆红素)在统计学上有显著性影响。 低白蛋白水平降低清除(CL/f),正如较高的WBC水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。 儿童用药 儿童和青少年260毫克/m2和340毫克/m2的使用剂量会产生同样的药物暴露,分别相当于成人的400毫克和600毫克。以340毫克/m2/天的剂量经每日一次重复给药后,第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的[[药物蓄积]]。 [[肝肾功能衰竭]] 对肝、肾功能衰竭病人未进行过临床研究,这些患者应用甲磺酸伊马替尼时要谨慎。已知甲磺酸伊马替尼的排泄很少经[[肾脏]],估计肾功能衰竭患者服用不会出现问题。 【贮藏】 30℃以下保存 【包装】 铝塑包装,每盒120粒或180粒 【价格】 24500/盒(120粒) 【有效期】 24个月。 【执行标准】 进口药品注册标准JX20010473 【批准文号】 进口药品注册证号:H20020169 == 参看 == 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