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核与化学损伤/芥子气中毒机理
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{{Hierarchy header}} 芥子气[[中毒]]机理虽早有研究,但迄今尚未完全阐明。目前认为,芥子气在体内主要与[[核酸]]、酶、[[蛋白质]]等[[生物]]大分子结合,特别对[[DNA]]的烃化作用是引起机体广泛损伤的[[生物学]]基础,它与抗癌[[化疗药物]][[烃化剂]](或[[烷化剂]])具有类似的[[药理学]]与[[毒理学]]性质。 (一)烃化作用 芥子气是典型的双功能烃化剂(bifunctional alkylating agent),具有广泛的烃化作用。芥子气[[分子]]中的硫原子具有两对未共用的电子;氯是电负性较强的原子。由于氯原子的诱导效应,硫原子上的未共用电子对沿着氯诱导效应的方向移动,促进氯原子分离。所以,溶解于水或体液等极性溶液中的芥子气迅速[[解离]],内部电子重新排列,形成正碳离子或正硫离子。正硫离子又称锍离子(sulfonium ion)具有很强的亲电性(electrophilicity)极易与生物大分子的亲核性原子(nucleophilic atom)S、N、O等起烃化反应,形成以[[共价键]]结合的不同逆性的烃化产物(图13-1)。 细胞内许多重要成分含有S、N、O等亲核中心(nucleophilic center),它们对烃化剂具有强度不同的亲和力,其顺序为S>N>O。[[生理]]条件下,芥子气与体内许多亲核性基团如氨基、[[巯基]]、[[羟基]]、羧基、[[磷酸基]]及[[咪唑基]]等反应。所以,芥子气具有广泛和复杂的生物学作用。 (二)对核酸的作用 DNA对芥子气极为敏感,是芥子气攻击的主要对象,也是芥子气[[基因]][[毒性]]和[[细胞毒性]]的物质基础。DNA中的[[碱基]]极易被芥子气烃化,此一作用主要发生在[[鸟嘌呤]]的N7、O6、N2与[[腺嘌呤]]的N1、N6等位置。在碱性条件下,[[胞嘧啶]]的O2亦可被烃化。其中在鸟嘌呤的N7与O6位置上的烃化最为重要。核酸链中的[[磷酸二酯]]烃化可形成不稳定的[[磷酸]]三酯。 <center>{{图片|glwil3lr.jpg|}}</center> ''' 图13-1 亲核中心(Y<sup>-</sup>、Z<sup>-</sup>)与芥子气的烃化反应''' 芥子气为双功能烃化剂,具有两个烃化功能基团(或臂)。因此,它与DNA的烃化作用可能有双烃化(bifunctional alkylation)和单烃化(monofunctional alkylation)两种方式。双烃化又有链间交联(interstrand crosslinking)和链内交联(intrastrand crosslinking)之分。前者发生在两条互补链之间,后者则发生于同一链内(图13-2)。双烃化也可发生在DNA与蛋白质之间(。至于单烃化则是芥子气单臂与DNA成分之间的联结。 DNA鸟嘌呤N7位烃化产物不稳定,通过固有或酶促作用从脱氧核糖—磷酸键上脱落([[脱嘌呤]]反应),形成无嘌呤DNA。随之在无嘌呤[[核酸内切酶]]的作用下,切除无嘌呤部位,致使脱氧核糖—磷酸主键断裂,结果在DNA两条螺旋链上出现[[单链]]或双链断裂。 DNA烃化损伤的毒理学作用主要有两方面:[[细胞毒]]作用和[[遗传信息]]障碍。 <center>{{图片|glwil14z.jpg|}}</center> ''' 图13-2 芥子气(H)与DNA链中鸟嘌呤(G)可能的联结方式''' <center>''' a 单烃化 b 链内交联 c 链间交联 d H与G的双烃化产物'''</center> 由于DNA烃化反应和链断裂,引起DNA分子扭曲变形与DNA模板损伤。尤其是链间交联的存在,严重影响DNA复制时两条配对链的裂开,因而使正常[[半保留复制]]过程发生障碍(即DNA失去模板功能),或使复制后DNA分子结构与生化功能发生改变。结果导致[[细胞]][[有丝分裂]]抑制(DNA复制是细胞有丝分裂的前提)和细胞分裂[[增殖]]阻抑,严重者导致[[细胞死亡]](图13-3)。一般认为,DNA链间交联是细胞毒作用的主要原因,而链内交联和DNA与蛋白质交联则是细胞毒作用的次要因素。有人认为,DNA鸟嘌呤N7位置烃化是细胞毒作用的始发部位,而O6位置烃化与致突、致癌、致畸等遗传信息障碍密切相关。 <center>{{图片|glwil2i3.jpg|}}</center> ''' 图13-3 DNA烃化损伤导致细胞毒作用机理示意图''' 业已证明,DNA双烃化(链间交联)主要引起细胞毒作用,导致细胞死亡;单烃化则较少引起细胞死亡,但能导致DNA遗传信息障碍,如DNA鸟嘌呤N7位置单烃化产物脱落后遗留下一个空隙(gap),该空隙在复制和[[转录]]过程中,可能导致错误碱基的掺入,因而引起[[突变]]、[[癌变]]和畸变等遗传信息障碍。 芥子气对[[RNA]]作用与DNA相似,主要也作用于鸟嘌呤的N7位置。RNA烃化影响[[氨基酸]]缩合,致使[[蛋白质合成]][[代谢障碍]]干扰细胞功能(图13-3)。实验表明,无论[[原核]]或[[真核细胞]]本身都具有[[DNA修复]]能力,在一定的程度上能切除DNA的损伤部位,恢复DNA正常结构与功能。 (三)对蛋白质的作用 芥子气除通过对核酸的作用影响蛋白质合成外,还可与蛋白质肽链中的亲核基团直接发生烃化作用,特别与细胞内[[结构蛋白]]的烃化反应具有重要的毒理学意义。芥子气烃化作用的主要功能基团是:[[赖氨酸]]的氨基、[[谷氨酸]]的羧基以及[[谷胱甘肽]]和[[半胱氨酸]]的巯基等。用标记芥子气(<sup>35</sup>S)与[[酵母]]实验表明,有50%与<sup>35</sup>S与谷胱甘肽结合,10%<sup>35</sup>S结合的[[细胞膜]]上,其余40%与细胞[[微细胞]]结构结合。芥子气还易与[[血清蛋白]]及[[核蛋白]]作用。烃化后的蛋白质发生变性、[[补体]][[失活]]以及[[免疫功能]]下降等。 (四)对酶的作用 芥子气对[[已糖]][[激酶]]、[[胆碱酯酶]]、[[胃蛋白酶]]及某些[[脱氢酶]]与[[氧化酶]]等至少30多种酶有抑制作用。[[已糖磷酸]]激酶的抑制可影响糖的酵解和转化,导致[[糖代谢]]障碍及组织营养失调。[[皮肤]]损伤也可能与此过程有关。芥子气对[[乳酸脱氢酶]]的活性有明显的抑制作用。[[氮芥]]中毒使[[大鼠]][[小肠]]隐窝细胞[[溶酶体]][[葡糖苷酸]]酶(β-glucuronidase)的活性增高8倍。参与核酸聚合的[[核苷酸]]激酶和[[多核苷酸]][[磷酸化酶]]受到抑制后,可加重核酸的代谢障碍。现认为,芥子气对酶的作用直接烃化反应和通过DNA损伤的间接诱导作用。酶对芥子气的敏感性不高,特异性不强,因而其重要性远不如DNA。 (五)细胞毒性作用 芥子气的细胞毒性作用是芥子气损伤作用的重要特征之一。不同生长周期的细胞,对芥子气的敏感性亦不同;S期细胞(DNA合成期)和G2期细胞(合成后期)对芥子气最敏感,处于分裂期(M期)细胞则相对不敏感。因此,增殖旺盛的[[淋巴细胞]]、[[骨髓]]造血细胞、肠粘膜[[上皮细胞]]、[[睾丸]]造[[精细胞]]等对芥子气最为敏感,使其呈现“无生殖能力”状态。同时也决定了芥子气中毒的特殊损伤部位。此外,处于不同[[分化]]阶段[[血细胞]]的敏感性也不同。即[[造血干细胞]]最敏感,幼稚细胞其次,成熟细胞则较不敏感。 芥子气[[抑制细胞]]有丝分裂,引起[[染色体]]损伤,包括断裂、缺失、交换和畸变,以及各种细胞的突变、癌变和畸变等。在一定条件下,及时正确的DNA修复可保持[[染色体结]]构的完整性。 实验证明,DNA和蛋白质合成对芥子气的敏感性不同。DNA合成显著抑制,细胞分裂延迟,而蛋白质成仍在继续进行,二者失去平衡,因此细胞增大,最终导致细胞崩解死亡。应用蛋白质合成抑制[[放线菌酮]](cycloheximide)使二者[[生物合成]]恢复平衡,可减低或消除芥子气的细胞毒性作用。 芥子气皮肤细胞毒性的发生和发展过程包括:芥子气烃化细胞DNA鸟嘌呤导致无嘌呤核酸的形成,无嘌呤核酸内切酶将DNA无嘌呤部位切除,于是DNA链断裂,通过酶的激活作用,激活多聚(ADP-[[核糖]])[[聚合酶]][Poly(ADP-ribose)polymerase,PADPRP],该酶利用NAD<sup>+</sup>作为[[基质]]合成多聚ADP-[[核糖体]],因而大量消耗细胞NAD<sup>+</sup>,导致NAD<sup>+</sup>含量降低或缺失、[[糖酵解]]抑制并激活单磷酸已糖旁路,导致[[蛋白]]相得益彰释放,最终使细胞发生[[病理]]改变。 芥子气的细胞毒作用,与一般酸碱腐蚀剂、蛋白凝固剂或[[烧伤]]不同,后者能迅速杀死细胞,前者与细胞[[生化]]成分作用虽然迅速,但导致细胞损伤和死亡却有一个过程,这与临床上有一[[潜伏期]]是一致的。因此,在芥子气损伤早期往往不易确定细胞损伤程度。 (六)对[[神经系统]]的作用 大剂量芥子气中毒的,[[中枢神经系统]]高级部位活动的变化出现最早。早期出现兴奋和[[惊厥]],尤以[[下肢]]出现强烈,有时出现阵发性[[抽搐]],并迅速转入抑制[[麻痹]]。此外,还有明显的[[副交感神经系统]]兴奋[[症状]],如[[流涎]]、肠[[平滑肌]][[痉挛]]等。病程迅速而剧烈,死亡甚快。动物在[[麻醉]]下中毒出现的症状较未麻醉动物有明显的减轻。 芥子气作用于[[皮肤粘膜]][[感受器]],很快引起[[病理反射]],阻断此[[反射]]通路,可阻止病理过程的发展。实验证明,在染毒皮肤周围用奴夫卡因封闭,病变程度不仅比对照轻,病程慢,愈合也较快。此外,用芥子气刺激一侧[[坐骨神经]]向心端,可引起对侧[[下肢溃疡]],且经外不愈。 {{Hierarchy footer}} {{核武器与化学武器损伤图书专题}} {{导航板-中毒}}
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