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核与化学损伤/全身中毒性毒剂中毒原理及毒理作用
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{{Hierarchy header}} ''' 一、[[中毒]]机理''' 氰离子对[[细胞]][[线粒体]][[内呼吸]]链的[[细胞色素氧化酶]](cytochrome oxidase,E.C.1.9.3.1)具有很高的亲和力,与细胞色素氧化酶的结合后使之失去活性,从而阻断[[细胞呼吸]]和[[氧化磷酸化]]过程(图14-2)。 <center>{{图片|glwkoo4p.jpg|}}</center> ''' 图14-2 氰离子对细胞呼吸链的抑制和MHb的抗毒原理''' 细胞色素氧化酶是以[[铁卟啉]]为辅基的[[蛋白质]],含有两个血红素A基团和两个铜原子,分别为[[细胞色素]]a和a<sub>3</sub>。a和a<sub>3</sub>两个成分至今未能分离,故将细胞色素a和a<sub>3</sub>合称为细胞色素氧化酶。氢氰酸对细胞色素氧化酶的抑制作用,主要是CN<sup>-</sup>与细胞色素a<sub>3</sub>中的铁离子(Fe<sup>3+</sup>)配位结合所造成。K<sup>14</sup>CN实验证明,CN<sup>-</sup>与细胞色素氧化酶呈下列方式结合: <center>{{图片|glwkopbe.jpg|}}</center> 氧化型细胞色素氧化酶与CN<sup>-</sup>结合后便失去传递电子的能力。以至氧不能被利用、氧化磷酸化受阻、[[ATP]]合成减少、细胞摄取能量严重不足而[[窒息]]。 体外实验证明,KCN1.5×10<sup>-6</sup>M可抑制小[[鼠肝]]细胞色素氧化酶50%活性;浓度4.2×10<sup>-2</sup>M时,酶活力完全被抑制。 动物实验证明,[[中毒症状]]与细胞色素氧化酶活力抑制程度是平等的,酶活力恢复后,中毒症状即随之消失。氰化物对细胞色素氧化酶抑制速度与中毒剂量和动物种类有关。如图14-3所示,小白鼠腹腔注射KCN3mg/kg和5mg/kg后5~15分钟酶抑制达最高值70%左右,恢复正常时间为20~30分钟。 <center>{{图片|glwkomxx.jpg|}}</center> ''' 图14-3 KCN对小鼠肝细胞色素氧化酶的抑制''' 氰离子还能抑制其它含[[高铁血红素]]的酶,如与[[过氧化氢酶]]、[[过氧化物酶]](peroxidaes)[[细胞色素C]]过氧化物酶等形成[[复合物]],但浓度较[[抑制细胞]]色素[[氧化酶]]要高1~2个数量级。一些非血红素的含金属元素的酶,如[[酪氨酸酶]]、[[抗坏血酸氧化酶]]、[[黄嘌呤氧化酶]]、[[氨基酸氧化酶]]等,也能与氰离子形成复合物。但其浓度高至10<sup>-2</sup>~10<sup>-3</sup>M时才呈现不同程度的抑制作用。此外,氰化物与含有席夫碱(schiff base)中间体的[[核糖]]-2-[[磷酸]]羧基酶和2-酮基-4-[[羟基]][[戊二酸]]盐[[醛缩酶]](2-keto-4-hydroxy glutarate aldolase)结合形成氰酸中间体而抑制这些[[酶活性]]。 ''' 二、毒理作用''' (一)[[中枢神经系统]] 中枢神经系统对氰离子十分敏感,急性[[氰化物中毒]]可引起某些脑区和髓磷酯的退行性变。同时氰离子抑制细胞内多种酶系统,改变介质的[[代谢]]、[[Ca]]<sup>+</sup>浓度明显增高和膜酯的过氧化作用增强、抗氧化防护系统破坏、氧化磷酸化阻滞及组织不能利用氧等。呈现中毒性[[缺氧]]功能改变。首先[[皮层]]中枢功能受到影响。小剂量氢氰酸即可引起皮层抑制,条件反射消失。严重中毒时,中枢神经系统呈现自上而下进行性抑制。脑电活动与中枢活动改变一致,如给猴、猫[[静脉注射]]NaCN,首先大脑皮层运动区域活动减弱或消失,继之[[丘脑下部]]各[[神经核]]、[[中脑]]、网状结构和[[延脑]]电活动相继抑制。脑电活动恢复时,则先从较低部位开始,自下而上逆行恢复。 (二)[[呼吸系统]] 小剂量引起[[呼吸兴奋]];大剂量,[[呼吸]]先兴奋后抑制。呼吸先中深加快,接着呼吸暂停,而后再次出现不规则呼吸和第二次[[呼吸停止]]。[[呼吸中枢]][[麻痹]]是氢氰酸中毒死亡的主要原因。氰化物引起呼吸功能变化的因素有:①对呼吸中枢的直接作用;②兴奋[[颈动脉体]]和[[主动脉]]体[[化学感受器]]反射性兴奋呼吸中枢。切断[[神经通路]]呼吸兴奋则明显降低;③缺氧、[[能量代谢]]等障碍,[[血液]]pH的改变;④呼吸肌[[痉挛]]和麻痹。 (三)[[循环系统]] 小剂量氰化物对[[心血管]]有兴奋作用,表现心跳加快、心搏出量增大、[[血压升高]],随后逐渐恢复正常。若中毒剂量较大,继兴奋之后,可出现抑制,心跳缓慢、心搏出量减少、[[血压]]下降,直至心跳停止。心跳在呼吸停止后可维持数分钟。[[循环衰竭]]亦是导致氰化物中毒死亡的原因之一。引起上述变化的因素有:①氰离子对心血管运动和中枢的直接作用;②主动脉体和颈动脉体化学感受器的反射性作用;③对[[心脏]]的直接作用。实验证明,人静脉注射小剂量NaCN(0.11~0.2mg/kg),[[心电图]]有[[窦性停搏]]、[[窦性心律不齐]]、心率减慢至逐渐加快,3分钟内恢复正常。人吸入致死剂量氢氰酸,出现心率变慢、窦性心律不齐、P波消失、[[房室传导阻滞]]、[[心室]][[纤维性颤动]];QRS波可有电压和形态改变,T波振幅增大,S-T段缩短以至消失。中毒后发生[[心电图异常]]的机理是复杂的,早期的变化可能是神经原性,是毒物反射性或中枢性效应结果,后期的变化可能是氰离子对心脏的直接损害和缺氧所致。④对外周[[血管]]的直接扩张作用和组织中毒性缺氧等。 (四)[[生化]]代谢改变 氰化物所致组织中毒性缺氧和细胞内生化代谢改变包括:有氧氧化代谢受阻、无氧代谢增强、氧化磷酸化减少、ATP/ADP比值缩小甚至倒置;[[血糖]]、[[乳酸]]以及[[无机磷]]机盐、[[二磷酸]][[已糖]]、[[磷酸甘油]]、[[磷酸丙酮酸]]等明显增加。血液中因酸性产物增加、[[酸碱平衡失调]]、pH下降,发生[[代谢性酸中毒]]。因血氧不能充分利用,[[静脉血]][[氧含量]]增高,静脉血氧差明显缩小、静脉血[[似动]]脉血呈鲜红色。 实验证明,大白鼠腹腔注射KCN发生痉挛时,脑组织γ-[[氨基丁酸]]明显降低、谷氧酸含量明显增加、细胞内Ca<sup>2+</sup>浓度增高和[[神经递质]]释放;血液氧化型[[谷胱甘肽]]含量急剧减少、谷胱甘肽总量却增加;[[凝血酶原]]和[[凝血]]第Ⅶ因子缺乏,使[[血液凝固]]性降低;血液和尿中[[硫氰酸盐]]含量明显增加。[[体温]]下降与中毒剂量有关,剂量越大,降低愈甚。 {{Hierarchy footer}} {{核武器与化学武器损伤图书专题}} {{导航板-中毒}}
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