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性激素疗法
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'''性激素疗法'''(sex hormone therapy),[[性激素]]主要由[[性腺]]([[卵巢]]、[[睾丸]])所分泌,包括[[雌激素]]、[[孕激素]]及[[雄激素]],均属[[类固醇]](甾体)[[激素]]。卵巢主要合成、分泌前两种女性激素及少量雄激素。睾丸主要合成、分泌雄激素也产生少量雌激素。此外[[肾上腺皮质]]网状带及[[妊娠期]][[胎盘]]也能产生性激素。性激素主要作用于生殖系统,促进生殖器官和副[[性征]]的发育、成熟并维持其[[生理]]功能,对身体其他系统如[[骨骼]]、[[代谢]]、[[心血管]]、[[皮肤]]等也有影响,因此,也具有全身性作用。 性腺之产生激素,直接受[[垂体]]分泌的[[促性腺激素]]即[[促卵泡素]]([[FSH]])和[[黄体生成素]]([[LH]])控制。在女性,FSH刺激卵泡与[[卵子]]的发育,与LH配合,使[[卵泡膜]][[细胞]]产生的雄激素进入颗粒细胞后[[芳香化]]形成雌激素,并使卵泡发育成熟;LH具有触发[[排卵]]、促进黄体形成并分泌孕激素的作用。在男性,FSH促进生精[[上皮]]的发育和[[精子]]的生成,LH促进[[睾丸间质细胞]]分泌[[睾酮]]。垂体功能受其上级单位[[下丘脑]]所分泌的[[促性腺激素释放激素]](GnRH)控制。GnRH主要促使垂体合成和释放黄体生成素,故亦称[[黄体生成素释放激素]](LHRH),也具有调节与促使垂体合成和释放促卵泡素的作用。性激素一方面直接作用于[[靶器官]],另一方面又通过[[反馈]]作用调节垂体和下丘脑的功能,形成下丘脑-垂体-[[性腺轴]]。各激素相互促进,相互制约,保持[[生殖]]道[[内分泌]]环境的稳定以适应生理需要。若其中任何一个环节发生障碍便会导致内分泌功能紊乱,发生相应疾病。 性激素药物是在天然激素的基础上逐渐发展起来的,今已能合成多种性激素及其[[衍生物]],广泛应用于临床。抗性激素制剂的问世又为[[性激素疗法]]开拓了一条新途径。性激素制剂具有很强的[[生物]]活性,根据药物的生理与药理作用特点,临床上采用外源性激素以供补充、代替或[[拮抗]]之用,调节体内激素不足或过多造成的内分泌紊乱,此外,用性激素治疗与内分泌有关的[[肿瘤]]也显示了较好的应用前景。抗性腺激素能阻抗性激素的作用,促性腺激素制剂,通过性腺发挥作用,也用于临床。 ==雌激素== 临床应用甚为广泛。 ===制剂=== 按[[化学]]结构分类[[固醇]](甾体)雌激素与[[非类固醇]](甾体)雌激素。甾体雌激素如[[苯甲酸雌二醇]],强效,最常用为[[肌肉注射]]剂;双[[丙酸雌二醇]],供[[肌注]],[[注射]]后吸收慢;[[戊酸雌二醇]],长效,肌肉注射;[[乙炔雌二醇]],简称[[炔雌醇]](EE),强效(约等于[[己烯雌酚]]的10~20倍),口服;乙炔雌醇环戊醚,又名[[炔雌醚]],长效,口服;[[尼尔雌醇]],又名戊炔雌醇,为[[雌三醇]]衍化物,口服,有效时间长;雌三醇,活性弱,有口服、肌注、局部三种制剂。非甾体[[雌二醇]]制剂:[[已烯雌酚]](DES)又称乙菧酚,为最常用的口服剂,[[己烷雌酚]]又名[[育赐奴]],效能为DES的1/5。雌激素类药物的化学结构式见图1。 ===临床应用=== 用于以下几个方面:①[[青春期功能失调性子宫出血]]:用雌激素[[止血]]及调整周期。先用大剂量己烯雌酚、炔雌醇、苯甲酸雌二醇,促进子宫内膜的迅速[[增生]]、修复,达到止血。血止后递减剂量,继续用15~20天,维持[[子宫内膜]]不脱落,借以调节周期,停药后2~3天即有撤退性[[出血]]。必须注意的是血止后不能立即停药或药量递减过多,以免由于撤退性出血导致[[反复出血]]。②[[闭经]]:[[先天性卵巢发育不全]]者用雌激素代替治疗,可促进[[乳房]]、外生殖器发育,[[腋毛]]、[[阴毛]]生长,[[子宫内膜增生]]、脱落,这对生理及心理均有意义,须长期使用。下丘脑-[[垂体功能紊乱]]而引起的[[继发性闭经]],用人工周期治疗。模拟正常[[月经周期]]性激素水平的变化,先给20天雌激素,后5天加用孕激素,形成每月1次的撤退性出血。一般3个周期为1疗程。小剂量雌激素可以刺激垂体功能,提高其敏感性(正反馈),有助于月经周期的恢复。③[[绝经]]期[[综合征]]:妇女到[[更年期]]卵巢功能逐渐衰退,最后绝经,手术切除双侧卵巢后发生人工绝经。绝经后[[雌激素减少]],垂体促性腺激素分泌增加,可产生一系列[[植物神经]]系统功能紊乱的症状如[[潮热]]、出汗等。应用雌激素后症状可以得到明显的改善。通常用雌三醇、己烯雌酚或炔雌醇,用量以能控制症状而不引起[[阴道出血]]的最小剂量为原则。用药20天停 1周。若需长期使用则主张加用孕激素,以免长期接受单一雌激素引起[[子宫内膜癌]]。④[[老年性阴道炎]],绝经后随着雌激素的减少,阴道上皮[[萎缩]],[[抵抗力]]降低,易发生[[感染]]。雌激素可促进阴道上皮增生,增加局部抵抗力。可投以小剂量雌激素,口服或局部用药。雌三醇选择性作用于阴道上皮,对子宫内膜的作用弱,一般不致引起撤退性出血。⑤[[骨质疏松]]:雌激素具有降低[[骨质]]吸收,保护骨骼的作用,对绝经妇女具有预防骨质疏松的效果。但须早期开始,长期使用方能有效。对已确诊的[[骨质疏松症]],雌激素治疗仅能使骨吸收降低,保持相对的骨量,减轻症状而不能补偿已丢失的骨量。⑥[[不孕症]]:[[子宫发育不良]]或宫颈粘液粘稠不利精子穿入者,用小剂量雌激素可以促使[[子宫]]发育,使宫颈粘液稀薄以利精子穿过宫颈上行。⑦[[前列腺癌]]:大剂量雌激素可抑制垂体促性腺激素的分泌,导致[[睾丸萎缩]],雄激素分泌减少,同时雌激素也具有对抗雄激素的作用,因而可用来治疗前列腺癌。⑧[[乳腺癌]]:乳腺癌的雌激素治疗机理还不明了。绝经前乳腺癌患者用雌激素后肿瘤可发展恶化,故属禁忌;绝经后(5年以上)的晚期乳腺癌或术后复发生应用大剂量雌激素,可获30~40%缓解率。⑨[[痤疮]]:多见于青春期,由雄激素刺激[[皮脂腺]]活动引起皮脂腺堵塞和[[继发感染]]所致,故可应用雌激素治疗。雌激素用于男性可引起[[男性乳房发育]],睾丸功能受抑制,须慎用。 ===[[副作用]]=== 口服雌激素最常见的副作用为[[恶心]]、[[呕吐]]、[[眩晕]]等,有副作用时可改用肌肉注射。长期单独使用雌激素有增加子宫内膜癌发生的危险,其发病与剂量及用药时间有关。文献报道对长期采用雌激素代替[[疗法]]的病人,每月加用10~14天孕激素,可使子宫内膜癌的[[发病率]]降低到与一般人群相同甚至更低。长期服用雌激素是否增加乳腺癌的发病尚不肯定,而且用孕激素也看不到有降低乳腺癌发病的效果。雌激素有促凝作用,[[血栓性静脉炎]]患者禁用。雌激素代替治疗期间,[[胆汁]]内[[胆固醇]]增加,[[胆汁酸]]浓度降低,易形成[[胆石]]。雌激素有刺激子宫平滑肌的作用,大剂量时可使[[子宫肌瘤]]发展。绝经后妇女用雌激素治疗时,如果出现异常[[子宫出血]],须排除子宫内膜[[腺癌]]。孕妇忌用,[[妊娠]]早期服用大量己烯雌酚,有使女婴到[[青春期]]发生[[阴道癌]]的潜在危险。雌激素使水钠[[潴留]],可引起[[水肿]]和[[体重增加]]。大剂量雌激素可损坏[[肝功能]],偶致[[黄疸]]。雌激素促进[[骨骺]]闭合,对未成年者避免长期或大量使用,以免影响身高增长。 ==孕激素== 临床上也常用于治疗疾病和[[避孕]]。 ===制剂=== 多为人工合成者:①[[孕酮]],即[[黄体酮]],可从卵巢黄体中提取(天然孕激素),现多为人工合成。口服[[效价]]低,临床用其注射剂。②17-''α''[[羟孕酮]]衍生物,如[[己酸孕酮]],长效,效价为孕酮的2倍;[[醋酸]][[甲孕酮]],简称甲孕酮,商品名[[安宫黄体酮]],口服效用短,[[针剂]]为长效;[[醋酸甲地孕酮]]简称[[甲地孕酮]],商品名[[妇宁]]片,口服;[[氯地孕酮]],高效,具有弱[[抗雄激素]]作用。③19-去甲基[[睾丸酮]]衍生物,如[[炔诺酮]],商品名[[妇康片]],高效,口服,有雄化及[[抗雌激素]]作用;[[醋炔诺酮]],兼有雄激素作用;18-[[甲炔诺酮]],孕激素作用最强,但有雄激素作用。各种[[孕激素类药物]]的化学结构式见图2。 ===临床应用=== 用于以下几个方面:①[[功能性子宫出血]]:用孕激素止血与调节周期。孕激素能使[[增殖]]期或增生的子宫内膜转变为分泌期,推迟雌激素引起的撤退性出血,制止孕激素不足引起的突破性出血,达到止血,血止后给维持量2~3周,停药后2~7天发生撤退性出血,内膜脱落完全、迅速,这又称“药物性[[刮宫]]”。此后按周期给药,于[[月经]]第20天开始用药5~7天,停药后即来月经。②[[黄体]]功能不足:月经来潮后第20天开始用孕激素5~7天,以改善子宫内膜的分泌功能。③黄体萎缩不全:经前雌、孕激素不能迅速下降,导致子宫内膜不规则脱落,使[[经期延长]],[[血量]]增多。于月经来潮后第16~21天连用孕激素 5~10天,停药后子宫内膜脱落完全,[[经期缩短]]。④闭经:体内有一定水平雌激素的继发性闭经,用孕酮10mg肌注,每日1次连用5天,停药后发生撤退性出血。⑤[[先兆流产]]:从前常用孕酮抑制子宫[[肌肉]]收缩,促使子宫内膜分泌旺盛,以利[[胚胎]]生长,但现在不主张使用任何性激素保胎。孕酮对黄体功能不足所引起的先兆流产有用,对其他原因的[[流产]]价值不大。⑥[[子宫内膜异位症]]:应用高效孕激素造成类似妊娠期的[[经闭]],连续用药3~9个月(又称[[假孕]]疗法),使异位的子宫内膜产生[[蜕膜]]化继而萎缩,病灶随之缩小或消失。缺点是停药后恢复排卵较晚(推迟 6~12个月)。轻症者有时采用孕激素周期用药,以缓解症状,防止病情发展。⑦子宫内膜癌:孕激素作用于[[癌细胞]],抑制肿瘤生长,并可增加癌细胞对[[放射治疗]]的敏感性。对高分化腺癌效果较好。⑧乳腺癌:用药后20~30%肿瘤明显消退,机理不明,可能与孕激素在靶器官对抗雌激素的作用有关。为晚期乳腺癌的有效药物。⑨[[前列腺肥大]]和前列腺癌:孕激素抑制[[垂体前叶]]分泌FSH,减少睾丸酮分泌,同时对[[前列腺]][[上皮细胞]]也有直接作用,对前列腺肥大与癌可起治疗作用。选用无雄激素的孕激素制剂。 ===副作用=== 可分五个方面:①偶见轻度精神[[抑郁]]、[[头晕]]、乳房胀、疲倦、[[嗜睡]]。②体重增加,由于[[水潴留]]及某些孕激素残存的[[蛋白质合成]]作用所致。③去[[甲睾酮]]衍生物可使[[子宫内膜萎缩]],对[[月经稀少]]者须慎用,偶见长期闭经。④孕早期使用合成孕激素,[[胎儿]]可发生VACTERL综合征([[脊柱]]、[[心脏]]、[[气管]]、[[食管]]、肾、肢体[[畸形]]),以[[心脏畸形]]最常见。炔诺酮具有雄化作用,可使女胎[[男性化]]。⑤有雄激素作用的合成孕激素可致多毛、痤疮。⑥大剂量长期应用,特别是炔诺酮,可使GPT升高,停药后可自然下降。有[[肝炎]]史者慎用。⑦降低[[血清]][[高密度脂蛋白]]的浓度、增加[[动脉硬化]]的危险,此改变与剂量有关,长期用药者应注意[[血脂]]变化。 ==雄激素== 临床上利用其促雄性性器官及第二性征发育成熟、对抗雄激素、抑制子宫内膜生长、促进蛋白质合成及骨质形成等作用。 ===制剂=== 睾丸酮(睾酮)为天然雄激素,现在多用为人工合成。有睾酮衍生物和[[蛋白质]][[同化激素]]两类:①睾丸酮衍生物,如[[丙酸睾丸酮]],[[苯乙酸]]睾丸酮效能略强于丙酸睾丸酮;[[甲基睾丸酮]]效能为丙酸睾丸酮的1/5。②蛋白质同化激素:有一些睾丸酮衍化物其雄激素作用大为减弱,而蛋白质同化作用仍保留或有所增加,又称同化[[类固醇激素]],简称同化激素,此类激素促进蛋白质合成,减少[[分解代谢]],使肌肉发达,体重增加。运动员服用同化激素属违禁。此类药物有[[苯丙酸诺龙]]([[苯丙酸去甲睾酮]],[[多乐宝灵]])、[[癸酸诺龙]]、(长效多乐宝灵)、去氢甲基睾丸酮([[大力补]])、[[康力龙]]([[吡唑甲氢龙]])和[[康复龙]]([[羟次甲氢龙]])等。雄激素类药物的化学结构式见图3。 ===临床应用=== ①更年期子宫出血,雄激素有对抗雌激素作用,使子宫肌肉及[[血管]]平滑肌张力增强,减轻[[盆腔]][[充血]],丙酸睾丸酮可以减少出血量,但其止血效果差。大出血时用三合激素(含丙酸睾丸酮、苯甲酸雌二醇及孕酮)止血效果较好;对更年期[[月经过多]]可给丙酸睾丸酮与孕酮周期治疗,既可减少剂量又可控制周期。②子宫肌瘤、子宫内膜异位症,甲基睾丸酮能对抗雌激素的作用,控制[[肌瘤]]发展,减少出血及缓解子宫内膜异位症的[[痛经]],每于月经后用药20天。③女性性欲低下,甲基睾丸酮能增强女性性欲。④[[无睾症]]及类无睾症(睾丸功能不全),应用雄激素替代治疗,促使性器官和[[第二性征]]发育、成熟并维持其功能。⑤[[男性更年期综合征]],睾丸功能随年龄增加而逐渐衰退,睾酮分泌减少,而引起一系列症状:性欲降低、[[性功能]]减退、[[失眠]]、[[易激动]],有时出现潮热等,可用雄激素替代治疗。⑥对晚期乳腺癌或乳腺癌有[[骨转移]]者,可起缓解作用。⑦身体虚弱、[[贫血]]、消耗性疾病,同化激素促进蛋白质合成及[[红细胞]]生成,可以增强体质,治疗贫血。 ===副作用=== 有四方面:①[[女性男性化]]。出现痤疮、多毛、[[阴蒂肥大]]及声音粗哑,停药后症状很快消失。故雄激素不宜长期使用,每月用量不超过300mg为妥。②甲基睾丸酮偶可引起肝性黄疸,最好间断用药,肝、[[肾功能]]不良及孕妇忌用。③青春期女孩不宜用,因能加速骨骺愈合,并干扰正常下丘脑-垂体-卵巢轴的功能。④男性长期用雄激素治疗,促性腺激素分泌受抑制,可发生[[阳萎]]和[[无精症]]。 ==抗性激素药物== 此组药物具有较强的[[受体]]亲和力,在[[靶组织]]处与特异[[激素受体]]结合,与相应的性激素竞争,从而显示其抗性激素作用。 ===抗雌激素药物=== 合成的非类固醇[[化合物]],能在体内减少各种组织对雌激素的特异吸收。氯菧酚胺,商品名[[克罗米芬]]([[舒经芬]]),有较强的抗雌激素作用,能解除雌二醇对下丘脑-垂体-性腺的抑制,促进垂体前叶分泌促性腺激素,从而诱发排卵,睾丸酮分泌亦上升。临床广泛用于诱发排卵治疗不孕症、[[月经不调]](如无排卵型功能性子宫出血、[[多囊卵巢]]等),还可用于[[纤维囊性乳房病]]和晚期乳腺癌(图4)。[[三苯氧胺]],商品名它莫西芬,对雌激素相关肿瘤如晚期乳腺癌、子宫内膜癌等有明显的抑制效果,起到一定缓解作用。对绝经前的晚期乳腺癌可取代卵巢切除作为首选的治疗方法。对绝经的患者也可应用。又可治疗子宫内膜异位症,诱发排卵,又直接间接作用于睾丸刺激精子生成,故可治疗[[精子减少]]。此类药物副作用少,偶致恶心、呕吐。用三苯氧胺后偶见轻度[[白细胞]]、[[血小板减少]]及不规则出血(图5)。 ===抗雄激素=== 阻断雄雌素对靶组织(包括睾丸、副性腺、皮肤及其附属物、骨骼等)的作用,影响性功能、各种代谢过程和胚胎[[分化]]。临床用于治疗前列腺肥大、前列腺癌、痤疮[[皮脂溢出]]、女性[[多毛症]]、男性[[秃发]]、[[性欲亢进]]、[[性早熟]]。醋酸环甲氯孕酮(醋酸[[塞普]]特龙)为强效抗雄激素药物,是孕酮衍生物,也有较强的孕激素活性。氯地孕酮为强效孕激素,其抗雄激素作用弱。[[氟硝丁酰胺]](Flutamide)为非类固醇抗雄激素药,无孕激素活性,也无抑制性腺激素分泌的作用,称为“纯”抗雄激素。临床广泛应用者为醋酸赛普特龙。 ===抗孕激素药物=== 1980年代的新药。[[米非司酮]](''Mife-pristone''),又称''Mifegyne''RU486、RU38486(法国Rous-sel-Uolaf公司合成)ZK95890,主要作用于子宫内膜(蜕膜)的孕酮受体(PR),通过与孕酮竞争内膜(蜕膜)的PR起抗孕激素作用,还可以在下[[丘脑]]、垂体水平抑制LH的产生以及抑制性腺,使雌激素、孕激素下降,主要用于抗早孕。为一种新型[[避孕药]],有报道用于终止早期[[异位妊娠]],有一定效果。[[三烯高诺酮]](Gestrinone R2323)具有强抗孕激素作用,并可能通过对下丘脑GnRH的抑制作用, 使垂体促性腺激素 (LH、FSH)及卵巢雌激素与孕激素分泌降低,从而使子宫内膜萎缩,临床试用于治疗子宫内膜异位症,初步取得较好效果。 ==促性腺激素(GnH)== 由垂体分泌的激素,包括[[促卵泡激素]] (FSH)及黄体生成素(LH)。促性腺激素药物有三种: ①(人)[[绒毛膜促性腺激素]] (hCG)。为临床应用最久的促性腺激素,从孕妇尿中提取。针剂,每支500、1000国际单位(IU),肌肉注射。具有类似LH的作用。能促使发育近成熟的卵泡排卵,模拟月经中期LH高峰的作用。于卵泡近成熟时给予大剂量hCG诱发排卵,可用以治疗排卵[[功能障碍]]性不孕症,体外受精时用以刺激超排卵。根据情况不同可单独使用或与其他促排卵药物如氯菧酚胺、绝经期促性腺激素等联合应用。排卵后继续用 hCG可促进黄体功能,使黄体分泌足够的孕酮,临床用于治疗黄体功能不全或由此引起的[[习惯性流产]]。对男性,hCG可促进曲细精管功能及[[间质细胞]]的活动,增加雄激素产生,促使[[睾丸下降]],用以治疗男性性功能减退、青春期[[隐睾症]]。 ②[[人绝经期促性腺激素]] (hMG)。从绝经期妇女尿中提取。每支含FSH、LH各75国际单位,肌肉注射,中国于1986年试制成功。具有促使卵泡成熟,诱发排卵的功效。[[适应症]]为单纯由于垂体促[[性腺功能低下]]的无排卵;排卵功能障碍性[[不孕]]经其他促排卵药物治疗无效;用于体外受精可刺激超排卵。根据情况不同,可单独使用或与hCG联合应用。治疗过程须监测卵泡发育情况,借助宫颈粘液检查,血雌二醇、LH测定,[[B型超声]]波检测结果,综合判断卵泡发育情况,以便调节hMG用药剂量、时间以及决定 hCG给药时间。治疗期间可发生不同程度的[[卵巢过度刺激综合征]],表现为卵巢增大,严重者出现[[腹水]]、[[胸水]]、[[少尿]]及[[电解质紊乱]]等,须密切观察并及时处理;[[多胎妊娠]]由于hMG使多个卵泡同时发育、排卵、受孕所致。 ③促卵泡激素(FSH)。从促性腺激素中提纯的FSH浓缩制剂,每支含FSH75IU(LH<1IU),为1980年的新药。于周期的开始FSH单独使用或与hMG联合应用,可以增加早期卵泡发育期的FSH/LH比值,较应用含有等量FSH和LH的 hMG更合乎生理要求。临床用于体外受精刺激超排卵,取得较好效果。 ==黄体生成素释放激素 (LHRH)== 由下丘脑分泌。1971年自猪的下丘脑提纯,中国于1973年进行了人工合成。常用的制剂为人工合成品:①黄体生成素释放激素,LHRH(10肽),每支50μg,肌肉或[[静脉注射]];②LHRH(9肽),为LHRH类似物[[激动剂]],其生物活性约为天然10肽的15倍左右,高效。LHRH及其类似物激动剂的特点可因给药方式和疗程长短而不同,而对下丘脑-垂体-性腺轴功能起双向调节作用。模拟内源性LHRH生理释放的方式,脉冲式间断给药,能激活垂体-性腺轴功能,可以诱发排卵和[[精子发生]];大剂量连续给予LHRH或长期、非脉冲式给予LHRH激动剂则产生反向调节,起抑制作用,但停药后垂体-性腺轴功能可以恢复正常。临床利用这种可逆性“药物去垂体”或“药物去卵巢”的作用治疗多种与激素相关的疾病。应用此药须根据不同治疗目的采用不同的给药方式:①诱发排卵和精子发生,可采用自动微量脉冲注射泵经静脉或皮下给予LHRH,激活垂体-性腺功能。用于治疗[[下丘脑性闭经]]或[[不排卵]]、[[多囊卵巢综合征]]、原因不明性不孕症、黄体功能不全等。其优点为无副作用,不引起卵巢过度刺激综合征。罕见的[[并发症]]为[[静脉炎]]、[[皮下血肿]]。治疗男性下丘脑性性功能低或[[少精症]],也获得明显效果。②通过长期给予LHRH激动剂产生垂体-性腺轴功能的抑制作用治疗与激素相关的疾病。是一个应用新领域。对子宫内膜异位症,用药后卵巢性激素分泌受到抑制,使子宫内膜萎缩, 6个月为一疗程。副作用是雌激素过低引起[[阴道干涩]]、潮热等更年期症状。对子宫肌瘤,长期应用LHRH激动剂,使肌瘤萎缩,症状缓解,疗程6个月,停药后肌瘤还会再生长。又用于[[真性性早熟]]、乳腺癌、前列腺癌等。 LHRH类似物[[拮抗剂]]具有抑制垂体-性腺轴功能的作用,有关研究仍处于实验研究阶段。 [[分类:激素]]
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