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小儿原发性肾病综合征
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{{百科小图片|bklx8.jpg|}} 【概述】 [[小儿原发性肾病综合征]](nephrotic syndrome,NS)是一种常见的[[儿科]][[肾脏]][[疾病]],是由于多种病因造成紧小球[[基底膜]]通透性增高,大量[[蛋白]]从尿中丢失的临床[[综合征]]。主要特点是大量[[蛋白尿]]、[[低白蛋白血症]]、严重[[水肿]]和[[高胆固醇血症]]。根据其[[临床表现]]分为单纯性[[肾病]]、[[肾炎]]性肾病和先天性肾病三种类型。在5岁以下小儿,[[肾病综合征]]的[[病理]]型别多为微小病变型,而年长儿的病理类型以非微小病变型(包括系膜[[增生]]性肾炎、局灶节段性硬化等)居多。 【诊断】 诊断肾病综合征主要根据临床表现,凡有大量蛋白尿(24h[[尿蛋白定量]]>0.1g/kg,或>3.5g/kg)、高度水肿、高胆固醇血症(>5.7mmol/L,>220mg%)、低白蛋白血症(<30g/L,<3Gg%)均可诊为肾病综合征。典型病例[[血清蛋白电泳]]多提示α2↑↑,而γ↓。部分病儿可有低[[补体]][[血症]],镜下或肉眼[[血尿]]、[[氮质血症]]或[[高血压]],[[学龄前儿童]]>1610.6kPa(120/80mmHg),学龄>17.3/12kPa(130/90mmHg),属肾炎性肾病。对[[激素]][[耐药]](足量激素8周无效或有部分效应)、频繁复发或反复(关年≥2次,1年≥3次者)及激素依赖的肾病,称为难治性肾病。难治性肾病是肾活检指征之一,可明确其病理分型、肾脏病变严重程度以指导治疗。有高凝状态的患儿[[凝血酶原时间]]缩短,[[血浆]]纤维蛋白原水平升高,[[血小板计数]]高于正常。激素治疗过程中,如实然出现[[腰痛]]伴血尿、[[血压升高]]、水肿加重或肾功恶化,提示[[肾静脉血栓形成]]。此外,对原发病的分析有助治疗。其中大量蛋白尿和低白蛋白血症为诊断的必备条件。 【治疗措施】 采用以[[肾上腺皮质激素]]为主的[[中西医]]综合治疗。治疗包括控制水肿、维持水电解质平衡、供给适量的营养、预防和控制伴随[[感染]]、正确使用肾上腺皮质激素。反复发作或对激素耐药者配合应用免疫抑制药。[[中药]]目前以[[健脾]]补肾、配合控制[[西药]][[副作用]]为主要[[治则]]。 1.一般治疗 (1)休息和生活制度:除高度水肿、并发感染者外,一般不需绝对卧床。病情缓解后活动量逐渐增加。缓解3~6月后可逐渐参加学习,但宜避免过劳。 (2)饮食:低盐食。水肿严重和[[血压]]高得忌盐。高度水肿和/或少尿患儿应适当限制水量,但大量利尿或[[腹泻]]、[[呕吐]]失盐时,须适当补充盐和水分。 2.对症治疗 一般应用激素后7~14天内多数患儿开始利尿[[消肿]],故可不用[[利尿剂]];但高度水肿、合并[[皮肤感染]]、高血压、激素不敏感者常需用利尿剂。 3.肾上腺皮质激素(下称激素)治疗 庆用激素尽管有某些副作用、且尚未解决复发问题,但临床实践证明激素仍是目前能诱导蛋白悄消失的有效药物,并作为肾病治疗的首选药。其作用机制尚未阐明,可能与:①[[免疫抑制]]作用;②改善[[肾小球]] [[滤过膜]]的通盘性,减少[[尿蛋白]]滤出;③利尿作用(通过对[[肾小球滤过率]]及[[肾小管]]的影响)有关。 用药原则为;①药物的选择以生物半衰期12~36小时的中效制剂为宜,如沷[[尼松]],除能较快诱导缓解外,也适用于竡时的隔日[[疗法]]。②开始治疗时应足量,分次服用,心快诱导尿蛋白阴转;③尿蛋白阴转后的维持治疗阶段以隔日晨[[顿服]]为宜。因[[肾上腺]]分泌[[皮质醇]]呈晨高夜低的昼夜波动规律,隔日晨顿服法视丘-[[垂体]]-肾上腺轴(HIP)的抑制作用是最小;④维持治疗不宜过短,应待病情稳定再停药,以减少复发,且尿蛋白出现反复时也易使之缓解。 (1)初治方案:有两类:①中长程疗法:国内较多采用。沷尼松每日mg/dk(总量不超过60mg),分3次口服。若4周内尿蛋白转阴,则转阴后至少巩固2周开始减量,改为隔阴,则转阴后至少巩固2周开始减量,改为隔阴日2mg/kg晨顿服,继用4周,以后每2~4周减2.5~5mg,直至停药,疗程6个月(中程疗法)。若治疗4周内尿蛋白未阴转,可继服至转阴后2周,一般用药8周,最长不超过12周,然后改隔日2mg/kg,继用4周,减量方法同上,疗程9~12个月(长程疗法)。②短程治疗:欧美等国多采用此法,开始时每日mg/m2(总量不超过60~80mg),分次服用,疗程4周,然后隔日40mg/m2,再服4周停用。近年也有应用12周或再略长的倾向。 (2)复发病例:处长隔日服药的时间,即给予中长程治疗。复发2次以上可考虑加用[[免疫抑制剂]]。 (3)对激素依赖病例:须参考用药及反复的病史,摸索能维持缓解的隔日剂量,长期维持,至少半年,以后再试减量。一般认为沷尼松隔日1.4mg/kg,无激素霉副作用。也呆加用免疫抑制剂。 (4)对激素耐药者:处长隔日用药时间和/或加用免疫抑制剂,可使部分病例达到缓解或部分缓解,并可能延缓[[肾功能]]减退的过程。此类多属非微小病变型,故最好行肾穿检查,以明确其病理类型,决定治疗方案。出现激素耐药时还应注意有无其他因素影响。例如是否存在并发感染、肾小管间质改变、肾静脉血栓形成;或同时并用了影响激素疗效的药物如[[苯妥英钠]]或[[利福平]]等。 (5)[[甲基强的松龙]][[静脉]]冲击治疗:大剂量静脉给药具有更强有力的免疫抑制和抗炎作用,能较快诱导尿蛋白阴转。本法虽可用于初治者,但我国多用于难治性肾病,即用于激素耐药或需较大剂量维持、且激素副作用明显者。剂量为15~30mg/kg(总量不多于100mg),以5~10%[[葡萄糖]]100~200ml稀释后静滴1~2时。每日或隔日1次,3次为1疗程,必要时1周后重复。冲击后48时,继以激素隔日口服。其副作用为静滴中偶有面红震颤、[[恶心]]、[[味觉]]改变,还可致一过性高凝状态及高血压、[[心律紊乱]]、[[消化道]][[溃疡]][[出血]]。 (6)激素治疗的疗效观察: 1)近期疗效:患儿对激素是否敏感与其类型有关。据我国[[临床分型]]资料,单纯性病例78.9%呈完全效应;而肾炎型者为34.3%。在病理组织类型方面,据国际小儿肾脏病研究组(ISKDC)报告,471例小儿原发肾病综合征呈现激素效应者368例(78.1%)。其中出现激素效应的病例,微小病变者93.1%、局灶节段硬化29.7%、系膜增生者55.6%、膜[[增殖]]肾炎者仅6.9%。北京医科大学一院儿科治疗123例,8周时激素效应者96例(78%),与ISKDC的结果一致。 2)远期疗效:对激素治疗敏感却易复发是一常见现象。国外报道仅23%的病例于初治缓解后不再复发。初治时的疗程在一事实上程度上似与复发有关。国外报道经4周、8周、12周疗程治疗后,于12个月内的复发率分别为81%、61%和36%。北京医科大学一院儿科对经中长程治疗的80例呈激素效应者进行2年随访在6个月时未复发者32例(40%)、非勤复发者38例(47.5%)、勤复发者19例(23.7%)。复发病例中80%发生于2年内,有些患儿在缓解多年后仍可复发。初治半年内如多次复发或反复可预测其为勤复发病例。勤复发病例病情长期处于活动状态,甚至少数出现不同程度的[[肾功能不全]];又由于长期连续使用激素,常出现激素副作用。勤复发病例中20%病程可长达10~15年以上,但其活动性呈随病程而逐渐减弱的趋势。一般对激素敏感者,虽经多次复发其敏感性仍不变,少数可由对激素敏感转为对激素耐药。 复发病例可延长间歇治疗的疗程至1~数年,复发1~2次以上者可加用[[免疫]]抑剂。 如前述耐药者多为非微小病变,近年用长疗程隔日顿服法治疗膜增殖肾炎、[[膜性肾病]]、局灶节段性硬化和耐药的微小病变患儿,给予沷尼松1.5~2.0mg/kg隔日晨顿服,疗程1/2~3年,渐减至0.5~1.0mg/kg隔日晨顿服,持续3~5年,病情也可有不同程度好转,达到缓解或部分缓解且保持肾功能良好。 (7)激素治疗的副作用和[[并发症]]:有两类。 1)是由长期超生理剂量报用激素对机体的影响:如[[脂肪代谢]]紊乱,表现为[[肥胖]]、体脂分布异常、库兴貌;因[[蛋白质]][[分解代谢]]加强出现氮负平衡、[[肌肉萎缩]][[无力]]、伤口愈合不良;[[糖代谢]]紊乱可引起[[高血糖]]和糖尿;因水电解质紊乱,发生水钠[[潴留]]、高血压;钙[[磷代谢紊乱]]发生高尿钙、及[[骨质]]稀疏。[[胃肠道]]可发生[[消化性溃疡]],甚至[[穿孔]]。[[神经]]精神方面有[[欣快感]]、[[兴奋]]、[[失眠]]、严重时发生[[精神病]]、[[癫痫]]发作。由于抑制[[抗体]]形成易发生感染或[[隐性感染]]灶(如[[结核病]])的活动和播散。长期用药还可发生[[白内障]]、[[股骨头]]无菌[[坏死]]。小儿于[[生长期]]中其生长尤其是身高可受影响。 2)另一类是激素引起的急性肾上腺皮质功能不全和[[戒断综合征]]:大量外源性皮质激素[[反馈]]抑制视丘-垂体-肾上腺系统,使[[肾上腺皮质]]分泌减少、功能减退、甚至腺体[[萎缩]]。如突然停药或遇感染、手术等[[应激]]状态,肾上腺皮质分泌乃相对或绝对不足,即可出现急性肾上腺皮质功能不全[[症状]],表现为恶心、哎呀、[[腹痛]]、[[休克]]前期乃至休克。 4.免疫抑制剂治疗 适应证为:难治性肾病和/或激素副作用严重者,可加用或换用免疫抑制剂。 (1)[[环磷酰胺]]:可减少复发延长缓解期;激素部分敏感者加用后可诱导至完全缓解;激素耐药者应用后有时能改善患儿对激素的效应。剂量为2~2.5mg/(kg.d),疗程8~12周,总剂量200~250mg/kg,1年禁忌反复应用。副作用:近期可有胃肠道反应、[[肝功能]]损害、[[脱发]]、[[骨髓抑制]]、[[出血性膀胱炎]]和对[[细菌]][[病毒]]的[[易感性]]增高。远期对[[性腺]]的影响近年受到重视,青春期或青春前期男孩应用此药后可影响[[睾丸]]生精功能,引起[[不育症]]。性腺损伤和用药剂量相关,故应用时应掌握适应证及剂量。 (2)[[苯丁酸氮芥]]:能减少激素敏感者的复发。常用量每日 0.2mg/kg,疗程6~8周,总剂量不超过10mg/kg。副作用与环磷酰胺相似,对性腺也有一定的损伤,还有报告发生[[白血病]]及实体瘤者。 (3)[[盐酸氮芥]]:隔日快速静点或缓慢[[静脉推注]]:10~20次为一疗程。小剂量开始,第1次用1~2mg,后可渐增,直至0.1mg/kg。副作用为胃肠道症状,可于用药前先给[[镇静剂]]以预防,此外局部可致[[静脉炎]],因此应选用较粗[[大静脉]]给药。 (4)环孢[[毒素]]A:本药能特异抑制辅助T[[细胞]]和[[细胞毒]]T细胞的[[活化]]和增殖,不影响B细胞和[[粒细胞]]。剂量每日~8mg/kg,常需监测血浓度以调整剂量。疗程8周。其对于肾病综合征的疗效可概括为激素效应者,本剂也多有效,对此类患者当激素[[毒副作用]]大时,可换用本药,但停药仍有可能复发,再用仍有效;对激素耐药者,如尽早应用,部分病例可缓解。其毒副作用中以肾[[毒性]]作用最明显。急性肾毒性作用表现为肾前性氮质血症,一般为可逆性改变,与剂量相关。慢性肾毒性作用时则有肾组织结构的改变,表现为间质和小管病变。临床上有高血压、[[高尿酸血症]]、钠潴留、高血钾、[[肌酐清除率]]下降。降肾毒性外还可致多毛、[[牙龈增生]]及低[[血镁]]等。 (5)[[雷公藤多甙]]:为[[卫茅]]科植物[[雷公藤]]根部提取物,有免疫抑制作用。剂量每日mg/kg,最大每日mg分3次服。疗程3个月。副作用为[[白细胞减少]]、胃肠道反应、[[皮肤色素沉着]],也可能影响性腺功能(女性表现为[[月经紊乱]]、[[闭经]],男性[[精子]]活力或数量减低)。 5.其他治疗 (1)抗凝剂的应用:肾病综合征时常呈高凝状态,故近年有人主张应加用抗凝或抗血小板聚集剂,如[[肝素]]、[[潘生丁]]、[[活血化瘀]]中药[[丹参]]等。 (2)[[左旋咪唑]]:是[[免疫调节]]剂。一般用于激素的辅助治疗,特别是常伴感染的勤复发或激素依赖病例。剂量为2.5mg/kg,隔日用药。用后可减少并发的[[呼吸道感染]],并使激素依赖者的激素用量减少。 (3)[[巯甲丙脯酸]]:为[[血管紧张素Ⅱ]][[转换酶]][[抑制剂]],近年有人认为可改善肾小球[[血液]]动力学状态而使尿蛋白排出减少,可用于激素辅助治疗,尤伴高血压者。 6.中医药治疗 除通过[[辩证]]治疗水肿外,并可治疗激素、免疫抑制剂引起的副作用。水肿、[[尿少]]可用[[车前草]]、[[金钱草]]、[[扁蓄]]、[[玉米须]]。有[[血瘀]]症状者加用丹参、[[川芎]]、[[当归]]、[[益母草]]、[[泽兰]]叶。对[[脾气]]不足[[肾虚不固]]者给予健脾[[固肾]]如[[黄芪]]、[[党参]]、[[茯苓]]、[[白术]]、山药、[[补骨脂]]、[[仙灵脾]]、莬丝子、[[枸杞子]]。激素诱导过程中如有舌质红、脉脉弦、面红兴奋给予[[滋阴]]降炎药,基本方为[[知母]]、无参、[[生地]]、[[丹皮]]、[[泽泻]]、[[生甘草]]、[[黄柏]]、[[龙胆草]]。激素减量过程中如现出[[气虚]]、肾虚则加[[益气补肾]]药,基本方为黄芪、[[炙甘草]]、莬丝子、[[五味子]],[[阳虚]]加补骨脂、仙灵脾,[[阴虚]]加[[女贞子]]、[[旱莲草]],另服[[六味地黄丸]]。用免疫抑制剂过程中血[[白细胞计数]]下降,可给[[益气补血]]药,如[[黄精]]、当归、[[鸡血藤]]、益母草、[[仙鹤草]]等。 【发病机理】 尚未阐明。微小病变可能与T[[细胞免疫]]功能紊乱有关。膜性肾病和膜性增殖性肾炎可能与[[免疫复合物]]形成有关。 【病理改变】 小儿原发性肾病综合征可呈多种病理类型的改变,但以病变占大多数,各种改变所占比率报道不一,可因患者年龄、患者来源(即属非选择病例或诊治困难的转诊病例)、及肾穿刺指征等因素而异。 【[[流行病学]]】 病因不明的肾小球疾病引起的肾病综合征。据报道美国16岁以下小儿的年发生率为2~2.3/10万,累积发生率为16/10万。根据我国对1982年省市105所医院[[泌尿内科]]6947例住院病儿的统计,本征1462例,占21%,其中病程1年内的初发者占58.9%,北京市儿童医院对1956~1985年间住院病儿的分析也提示,因本病而住院的病人数有逐年增加的趋势。 【临床表现】 发病年龄和性别,以学龄前为发病高峰。单纯性发病年龄偏小,紧腅性偏长。男比妇女多,男:女约为1.5~3.7∶1。 水肿是最常见的临床表现。常最早为家长所发现。始自[[眼睑]]、颜面,渐及四肢全身。水肿为可凹性,尚可出现[[浆膜]]腔[[积液]]如[[胸水]]、[[腹水]],男孩常有显著[[阴囊水肿]]。体重可增30%~50%。严重水肿患儿于[[大腿]]和[[上臂]]内侧及腹壁[[皮肤]]可见皮肤白纹或紫纹。水肿严重程度通常与预后无关。水肿的同时常有[[尿量]]减少。 除水肿外,患儿可因长期蛋白质丢失出现[[蛋白质营养不良]],表现为[[面色苍白]]、[[皮肤干燥]]、[[毛发]]干枯萎黄、指[[趾甲]]出现白色[[横纹]]、耳壳及[[鼻软骨]]薄弱。患儿[[精神萎靡]]、倦怠无力、[[食欲减退]],有时腹泻,可能与肠[[粘膜水肿]]和或伴感染有关。病期久或反复发作作者发育落后。肾炎性患儿可有血压增高和血尿。 【并发症】 1.感染 是最常见的并发症及引起死亡的主要原因;据1984年国际小儿肾脏病研究组织(ISKDC)统计,直接或间接因感染死亡者占肾病患儿死亡的70%。感染也常是病情反复和/或加重的诱因和先导,并可影响激素的疗效。 本征易发生感染的原因有:①[[体液免疫]]功能低下([[免疫球蛋白]]自尿中丢失、合成减少、分解代谢增加);②常伴有细胞免疫功能和[[补体系统]]功能不足;③蛋白质营养不良、水肿致局部[[循环障碍]];④常用时应用皮质激素、免疫抑制剂。 [[细菌性感染]]中既往以[[肺炎球菌感染]]为主,近年[[杆菌]]所致感染亦见增加(如[[大肠杆菌]])。常见的有[[呼吸]]感染、[[泌尿道感染]]、[[皮肤类丹毒]]及[[原发性腹膜炎]]。一般不主张预防性投用[[抗生素]],因效果不可靠,又易引起[[耐药菌株]]增殖和[[菌群失调]];但一旦发生感染应及时积极治疗。 患儿对[[病毒感染]]亦较敏感,尤其在接受皮质激素和免疫抑制剂的过程中,并发[[水痘]]、[[麻疹]]、[[带状疱疹]]时病情往往较一般患儿为重;对有[[接触史]]者,激素和免疫抑制剂可暂时减量,并给予-γ[[球蛋白]]注射。感染麻疹后有暂时导致肾病缓解的个别报道。 2.高凝状态及[[血栓栓塞]][[合并症]] 肾病时体内[[凝血]]和纤溶系统可有如下变化:①[[纤维蛋白原]]增高;②血浆中第Ⅴ、Ⅷ凝血因子增加;③[[抗凝血酶]]Ⅲ下降;④血浆[[纤溶酶]]原的活性下降;⑤血小反数量可增加,其[[粘附]]性和聚集力增高。其结果可导致高凝状态,并可发生血栓栓塞合并症,其中以肾静脉血栓形成最为临床重视。急性者表现为骤然发作的肉眼血尿和腹痛,检查有脊[[肋角]][[压痛]]和[[肾区]]肿块,双侧者有急性肾功能减退。慢性的肾静脉血栓形成临床症状不明显,常仅为水肿加重、蛋白尿不缓解。X线检查患肾增大、[[输尿管]]切迹。B超有时能检出,必要时[[肾静脉造影]]以确诊。除[[肾静脉]]外,其他部位的静脉或[[动脉]]也可发生此类合并症,如[[股静脉]]、[[股动脉]]、[[肺动脉]]、[[肠系膜]]动脉、[[冠状动脉]]和颅内动脉等,并引起相应症状。临床上当静脉取血时发现血液易凝,则应考虑高凝的可能,最简便的是测定纤维蛋白原和血小板计数以初筛,有条件再测其他指标。 3.钙及[[维生素D]][[代谢]]紊乱 肾病时血中维生素D[[结合蛋白]](VDBP,分子量59000)由尿中丢失,体内维生素D不足,影响肠钙吸收,并反馈导致[[甲状旁腺功能亢进]]。临床表现为[[低钙血症]]、循环中维生素D不足、骨[[钙化]]不良。这些变化在生长期的小儿尤为突出。 4.[[低血容量]] 因血浆[[白蛋白]]低下、血浆[[胶体渗透压]]降低,本征常有[[血容量]]不足,加以部分患儿长期不恰当忌盐,当有较急剧的体液丢失(如吐、泻、大剂量利尿应用、大量放腹水等)时即可出现程度不等的血容量不足的症状,如体位性低血症、肾前性氮质血症、甚至出现休克。 5.急性肾功能减退 本征急起时暂时性轻度氮质血症并不少见。病程中偶可发生急性肾功能减退。其原因为:①低血容量、不恰当地大量坏死。②严重的肾间质水肿,肾小管为蛋白管型堵塞以致肾小囊及[[近曲小管]]内静水压力增高而肾小球滤过减少。③药物引起的肾小管间质病变。④并发双侧肾静[[血栓形成]]。 6.肾小管[[功能障碍]] 可表现为糖尿、[[氨基酸尿]]、尿中失钾失磷、浓缩功能不足等。 7.[[动脉粥样硬化]] 持续[[高血脂]]患儿偶可发生。累及冠状动脉时可有[[胸闷]]、[[心绞痛]]、[[心电图]]改变,甚至[[猝死]]。 8.患儿偶可发生[[头痛]]、[[抽搐]]、[[视力]]障碍等[[神经系统]]症状,可能系由[[高血压脑病]]、[[脑水肿]]、稀释性[[低钠血症]]、低钙血症、[[低镁血症]]等多种原因引起。 【辅助检查】 1.[[尿常规]] 尿蛋白明显增多,定性≥(+++),24小时尿蛋白定量≥0.1g/kg。[[尿沉渣镜检]]可见透明管型及少数颗粒管型。肾炎性患儿还可见[[红细胞]],且易见到肾上皮细胞及细胞管型。尿蛋白减少或消失是病情好转的标志。 2.[[血浆蛋白]] 血浆[[总蛋白]]低于正常,白蛋白下降更明显,常<25~30g/L,有时低于10g/L,并有白蛋白、球蛋白比例代倒置。球蛋白中α2、β-球蛋白和纤维蛋白原增高,γ-球蛋白下降。IgG和IgA水平降低,IgE和IgM有时升高。[[血沉]]增快。 3.[[血清]][[胆固醇]] 多明显增高,其他[[脂类]]如三酸[[甘油]]脂、[[磷脂]]等也可增高。由于脂类增高血清可呈乳白色。 【预后】 半个世纪来有效[[抗菌药物]]、肾上腺皮质激素和免疫抑制相继问世,小儿肾病综合征的预后转归有了显著好转。5年[[病死率]]由无抗菌药物年代的60%~70%下降 到沷尼松应用年代的10%左右,[[免疫抑制药]]应用后病死率又进一步下降,尤其是微小病变型。应指出本征预后转归和其病理类型密切相关。根据Habib等(1971)1~18年追踪观察发展成[[慢性肾衰]]或死亡的病例微小病变占7%、局灶节段硬化占38%、膜性肾病及膜增殖性肾炎分别占8%及41.5%。 [[分类:疾病]][[分类:综合征]]
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