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医学遗传学/癌基因
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{{Hierarchy header}} 与[[肿瘤发生]]相关的[[基因]]可分为两大类:一类称为[[癌基因]](oncogenes),它们能促进[[细胞]]的生长和[[增殖]];另一类称[[肿瘤抑制基因]](tumor-suppresor gene)或[[抑癌基因]],它们能调节细胞的生长和[[分化]]而抑制[[肿瘤]]的发生。这两类基因的作用正好相反。它们的异常,或增强细胞生长和增殖,或去除正常的生长抑制,结果都会导致肿瘤发生。 癌基因:在致[[瘤病]]毒、人体和动物肿瘤都发现了能导致细胞恶性转化的[[核酸]]片段,称之为癌基因。来自[[病毒]]的称为病毒癌基因(v-onc),来自细胞的称为细胞癌基因(c-onc)或[[原癌基因]](proto-oncogene),它们具有转化的潜能,可被激活成为癌基因。后来发现从[[酵母菌]]到人类的正常细胞几乎都有与之类似的片段。这种进化上的高度保守性表明它们具有重要的[[生物学]]意义。 最早发现的病毒癌基因是鸡Rous[[肉瘤病]]毒的v-src基因,以后又发现了与之[[同源]]的、见于正常鸡细胞的细胞癌基因(c-src)。许多癌基因都以最先见于的病毒来命名,如见于猴肉瘤病毒(Simian sarcoma)的称为sis基因,见于鸟类髓细胞增多症病毒(Myelocytomatosis)的称为myc基因等。最早发现的人类癌基因是H-ras基因,它是通过用人[[膀胱癌]][[细胞系]]提取的[[DNA]]片段[[转染]]小鼠细胞,引起后者恶性转化而证实。以后在其他许多肿瘤和[[白血病]]也证明了人癌基因的存在。 '''1.癌基因的功能和分类''' 已知的原癌基因已近100种,其中许多已定位不同的[[染色体]]区带。这些基因与细胞的生长、增殖等基本功能有关。它们或编码[[生长因子]]、生长因子[[受体]]和[[蛋白激酶]]而在生长信号的传递和细胞分裂中发挥作用;或者编码DNA[[结合蛋白]]而参与基因的表达或复制的调控(表9-2)。因此,可以按原癌基因的产物将其分为若干类型。如以src为代表的[[酪氨酸]][[激酶类]],以ras 为代表的G[[蛋白类]],以myc为代表的[[核蛋白]]类,以sis为代表的生长因子类,以reb为代表的生长因子受体类等。原癌基因在[[个体发育]]或细胞分裂的一定阶段十分重要,但在成体或平时却不表达或表达受到严格的控制,当其发生[[突变]]或被异常激活时,产生的[[癌蛋白]]在性质或数量上异于正常,就可能导致细胞发生恶性转化。 表9-2 一些重要的癌基因 {| class="wikitable" |- | | 癌基因 | | 来源 | | 染色体定位 | | [[生化]]性质 |- | | 信号[[传导]][[蛋白]] | | | | | | |- | | abl | | Abelson鼠[[白血病病毒]] | | 9q34 | | 蛋白激酶 |- | | src | | 鸡Rous肉瘤病毒 | | 20q12-13 | | 蛋白激酶 |- | | trk | | 人大[[肠癌]] | | 1q32 | | 蛋白激酶 |- | | H-ras | | Harvery[[大鼠]]肉瘤病毒 | | 11p15.5 | | GTPase |- | | N-ras | | 各种人类肿瘤(如神经[[母细胞瘤]]) | | 1p13 | | GTPase |- | | 分泌生长因子 | | | | | | |- | | sis | | 猴肉瘤病毒 | | 22q12.3-13.1 | | [[血小板生长因子]](PLGF)β链 |- | | 生长因子细胞 | | | | | | |- | | 表面受体 | | | | | | |- | | erb-A | | | | 17q21-22 | | 固醇受体 |- | | 核蛋白结合蛋白 | | | | | | |- | | myc | | [[鸡肉]]瘤 | | 8q24 | | 结合DNA |- | | N-myc | | 人[[神经母细胞瘤]] | | 2p24 | | 未知 |} '''2.癌基因的激活 '''癌基因可以通过多种方式被激活而过度表达。 (1)突变激活:[[体细胞]]内的原癌基因可以因[[点突变]]而成为癌基因,产生异常的[[基因产物]];也可由于点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达。因此,突变激活又称为激活的质变模式(qualitative model)。例如在膀胱癌[[细胞株]]由于癌基因ras的12位[[密码子]]GGC变为GTC,使[[甘氨酸]]变为[[缬氨酸]],结果导致细胞具有转化细胞的特征。现今已在膀胱癌、[[结肠癌]]等许多肿瘤发现了ras基因,后者编码一种膜蛋白,称为p21蛋白。 (2)[[易位]]激活:易位导致癌基因的重排或融合,产生异常的蛋白而使细胞转化。例如慢性粒细胞白血病9;22易位,形成了一种结构与功能异常的[[融合基因]]bcr-abl。它编码的蛋白能促成细胞的恶性转化。 原癌基因通过易位插到强力的[[启动子]]附近也可导致激活。Burkitt[[淋巴瘤]]的t(8;14)即c-myc癌基因由8号染色体易位到14号染色体的[[免疫球蛋白重链]]基因附近,易位使c-myc置于[[免疫球蛋白]]H链基因的启动子控制下。[[免疫球蛋白基因]]是一个活跃的基因,为了抵抗进入体内的各种[[抗原]],它不断编码各种[[抗体]]蛋白,其启动子特别活跃,因而易位的c-myc基因[[转录]]活性明显增高。增多的myc[[蛋白质]]使一些控制生长的[[基因活化]],最终导致细胞恶变。 (3)癌基因[[扩增]]:原癌基因还可因某种原因自身扩增而过度表达。在[[肿瘤细胞]]尤其是[[胚胎]][[神经组织]]肿瘤细胞中有时见到的[[双微体]](double minutes)和染色体上的[[均染区]] (homogenouslystaining region)就是原癌基因DNA片段扩增的表现。例如,在肿瘤细胞中c-myc癌基因可扩增数百到数千倍。 ==参看== *[[癌基因]] {{Hierarchy footer}} {{医学遗传学基础图书专题}}
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