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加替沙星
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英文名:Gatifloxacin{{百科小图片|bk20f.jpg|}}[[化学]]名称:(±)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-[[哌嗪]]基)-1,4-二氢-4-氧代-3-[[喹啉羧酸]] 分子式:C19H22FN3O4 分子量:375.40 ==药理作用== [[加替沙星]]为8-甲氧[[氟喹诺酮类]][[外消旋化]]合物,体外具有应谱的抗[[革兰氏阴性]]和阳性微生物的活性,其R-和S-[[对映体]][[抗菌]]活性相同。本品[[抗菌作用]]是通过抑制[[细菌]]的DNA[[旋转酶]]和[[拓扑异构酶]]IV,从而抑制细菌DNA复制、[[转录]]和修复过程。 体外试验和临使用结果均表明,对以下微生物的大多数[[菌株]]具有抗菌活性: 1、[[革兰氏阳性]]菌:[[金黄色葡萄球菌]](仅限于对甲氧西林敏感的菌株)、[[肺炎]]链球菌(对[[青霉素]]敏感的菌株)。 2、革兰氏阴性菌:[[大肠杆菌]]、[[流感]]和副[[流感嗜血杆菌]]、肺炎克雷伯[[杆菌]]、卡他莫拉菌、病[[奈瑟菌]]、奇异[[变形杆菌]]。 3、其他微生物:[[肺炎衣原体]]、嗜肺性军团杆菌、[[肺炎支原体]]。 ==毒理研究== ===遗传[[毒性]]=== Ames试验中本品对多种菌株无[[致突变作用]],但是体外对[[沙门氏菌]]株TA102的有致突变作用。中国[[仓鼠]]V79[[细胞]]的[[基因突变]]和中国仓鼠CHL/IU细胞的遗传学试验结果均为阳性。类似的结果在其它[[喹诺酮类]]的药物也可见,这可能是由高浓度下本品对[[真核生物]]的II型DNA拓扑异构酶的抑制作用所致。本品经口和静脉给药的小鼠[[微核]]试验、[[大鼠]]经口给药的[[细胞遗传学]]试验、大鼠经口给药的DNA修复试验结果均为阴生。 ===[[生殖]]毒性=== 大鼠经口给予剂量高达200mg/kg(以每天全身暴露量(AUC)计,与人最大推荐剂量等效),对大鼠生育力和生殖无不良反应。大鼠和家兔口予剂量分别150mg/kg和50mg/kg(以AUC计,约为人最大推荐剂量的0.7和1.9倍),未见有[[致畸胎作用]]。但是,大鼠在器官形成期,经口或[[静脉]]给予剂量分别达200mg/kg和60mg/kg可引起[[胎儿]][[骨骼畸形]];经口或静脉给予剂量分别≥150mg/kg和≥30mg/kg时,可引起胎儿[[骨骼]][[骨化]]延迟,包括出现波形[[肋骨]]。提示在此剂量下,有轻度的胎儿毒性。此毒性在其它的喹诺酮类药物也可见。 大鼠在[[妊娠]]后期最初阶段经口给药剂量达200mg/kg,并持续给药至[[哺乳期]],可见后期的[[植入]]后[[胚胎]]丢失增加和[[新生儿]]和围生期的[[死亡率]]升高。这些发现也提示了本品的胎儿毒性。 由于尚无列在[[怀孕]]妇女进行的充分和严格的研究,所以怀孕期间,只有在本品对母亲的潜在临利益大于对胎儿的危害时才能使用本品。本品可从大鼠乳汁中分泌,但是尚不知是否可从人乳中分泌。由于许多药物可从人乳中分泌,所以哺育期妇女应慎用。 加替沙星在受孕大鼠致畸敏感期(受孕第6—15天)[[口服给药]],剂量分别为192、96、48mg/kg。试验结果表明加替沙星使高剂量组孕鼠体重增长减慢,活胎数减少,[[死胎]]增多:使高、中、低剂量组胎鼠[[体重减轻]],吸收胎增加,骨骼[[发育迟缓]],但外观、骨骼及[[内脏]]检查未见加替沙星对胎鼠有明显的致畸胎作用。 ===致癌性=== B6C3F1小鼠经掺食给药18月,雌、雄动物剂量分别为90mg/kg和81mg/kg【以每天全身暴露量(AUC)计,约为人最大推荐剂量的0.13和0.18倍】;Fischer344大鼠经掺食给药2年,雌、雄动物剂量分别为139mg/kg和47mg/kg(以AUC计,约为人最大推荐剂量的0.18和0.36倍),结果均未提示本品有促进[[肿瘤]]生长的作用,但是雄性动物当剂量达100mg/kg(以AUC计,约为人最大推荐剂量的0.74倍)时,与对照组相比,可增加巨[[粒细胞]][[淋巴]](LGL)[[白血病]]的发生率,这种增加稍高于已有历史性对照的范围,但是并不能认为雄性动物高剂量下的这些发现会影响到本品临用药的安全性。 革兰氏阴性菌:大肠杆菌、流感嗜血杆菌、副嗜沫嗜血杆菌、肺炎杆菌、卡他莫拉菌、[[淋病]]奈瑟菌、奇异变形相菌。 其他微生物:肺炎原体、肺炎衣原体、肺炎[[军团菌]]、肺炎支原体。 加替沙星对抗下列微生物的体外最小[[抑菌]]浓度为小于2μg/ml(对肺炎链球菌为1μg/ml),但加替沙星临床[[感染]]的治疗中的安全和有效性还尚未可知: 革兰氏阳性菌:腐生[[葡萄球菌]]、肺炎链球菌、[[化脓]][[链球菌]]。 革兰氏阴性菌:鲁氏不动杆菌、弗氏[[柠檬酸]]菌、产气[[肠杆菌]]、阴沟肠杆菌、[[奥克]]西托克伯杆菌、摩氏摩根菌。 [[厌氧菌]]:[[消化]]链球菌属 毒理作用 ===急性毒性=== 加替沙星小鼠灌胃给药的LD50为1646.84mg/kg(其95%可信限为1418.85-1911.47mg/kg),大鼠灌胃的LD50为1849.71mg/kg(其95%可信限为1592.92-2147.89mg/kg)。 ===长期毒性=== 加替沙星大鼠及Beagle犬灌胃与口服13周,血液学、血生、化学、尿、粪常规等均正常,唯高剂量组出现[[肝细胞]][[脂肪变性]],但可恢复。 ===遗传毒性=== 采用培养的中国仓鼠肺细胞(CHL)进行的[[染色体畸变]]试验中,在[[代谢]][[活化]]和非活化条件下,细胞的染色体畸变率均低于5%,说明加替沙星未使CHL细胞染色体畸变率明显增加。 ==药代动力学== &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 据文献报告,加替沙星口服吸收良好,且不受饮食因素影响,其[[绝对生物利用度]]为96%,[[药物浓度]]在服用1-2小时后达峰。 在临床推荐剂量范围内,加替沙星血[[药峰浓度]](Cmax)和血[[药时曲线]]下面积随剂量成比例增加。口服本品200mg至800mg连续14天,加替沙星的[[药动学]]呈线性的非时间信赖性。每天一次连续用药,在第三天口服或注射日常剂量后即可达到[[稳态]][[血药浓度]]。每日1次,每次mg,其平均稳态峰浓度和谷浓度为:口服4mg/L和0.4mg/L。 ==分布== 加替沙星[[血清蛋白]]结合率为20%,与浓度无关。加替沙星在[[唾液]]中的浓度与其在[[血浆]]中大致相等。加替沙星广泛地分布在许多组织和液体中,在[[靶组织]]中的浓度较[[血清]]高(表1)。 加替沙星无酶诱导作用,不改变自身和其他合用药物的清除代谢。加替沙星在体内代谢极低,主要以原形经[[肾脏]]排出。口服本品后48小时,药物原形在尿中的回收率达70%以上,而其[[乙二胺]]和甲基乙二胺[[代谢物]]在尿中的浓度不足摄入量的1%,加替沙星平均血浆[[消除半衰期]]7~14小时。本品口服或[[静脉注射]]后,粪便中加替沙星的原药回收率约5%,提示加替沙星也可经胆道和肠道排除。 ==适用人群== 老年人(≥65岁)男女受试者[[单剂量]]口服400mg加替沙星后,仅发现老年女性受试者与年轻女性相比有轻微的药代动力学差异,老年女性的血药峰浓度增加21%,曲线下面积增加32%。这种差异主要是由于[[肾功能]]随年龄增加而减退,应根据肾功能情况,决定用量。 中度[[肝功能不全]]病人,一次口服400mg加替沙星,血药峰浓度和曲线下面积值较正常[[肝功能]]受试者分别轻度增高32%和23%。由于喹诺酮类的抗菌活性呈浓度依赖性,因此在这类病人中,血药峰浓度轻微增高,并不降低加替沙星的疗效。故该类患者使用本品无须调整剂量。尚无重度[[肝损害]]病人中加替沙星的药代动力学资料。 不同程度[[肾功能不全]]者单次口服400mg加替沙星,随肾功能下降的程度不同加替沙星的表观总清除率(CI/F)相应降低,曲线下面积(AUC)相应增加。中度肾功能不全([[肌酐清除率]]30~40ml/min)病人加替沙星清除率减少57%,重度(肌酐清除率<30ml/min)病人则减少77%。与肾功能正常受试者相比,中度肾功能不全者的加替沙星的全身暴露量增加2倍,重度肾功能不全者增加4倍。平均峰浓度略有增高。建议肌酐清除率<40ml/min,包括需要[[血液透析]]和[[腹膜透析]]者,加替沙星减量使用。 Ⅱ型[[糖尿病]](非胰岛素依赖性糖尿病)患者每天口服本品400mg,连续10天,药代动力学参数,[[葡萄糖耐量试验]]和[[葡萄糖]]体内稳定性试验([[空腹]]血清葡萄糖,血清[[胰岛素]]和C-[[肽]]测定)与健康人相似。首剂静脉注射或口服加替沙星后,血清胰岛素一过性轻度增加和[[血糖]]降低。经[[优降糖]]治疗已控制病情的糖尿病人多次口服本品,虽服药后血清胰岛素浓度降低,但无血糖水平变化。 ==[[适应症]]== 本品主要用于由敏感病原体所致的各种[[感染性疾病]],包括[[慢性支气管炎急性发作]],[[急性鼻窦炎]],社区获得性肺炎,单纯性[[尿路感染]]([[膀胱炎]])和复杂性尿路感染,[[急性肾盂肾炎]],男性[[淋球菌]]性尿路[[炎症]]或[[直肠]]感染和女性淋球菌性宫颈感染。 [[分类:药品]] ==参看== *[[甲磺酸加替沙星注射液]] *[[甲磺酸加替沙星片]] *[[注射用加替沙星]] *[[甲磺酸加替沙星氯化钠注射液]] *[[甲磺酸加替沙星葡萄糖注射液]] *[[加替沙星胶囊]] *[[加替沙星片]] *[[加替沙星滴眼液]] *[[加替沙星注射液]] *[[加替沙星氯化钠注射液]] {{导航板-抗菌药物}}
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