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临床生物化学/LDL受体
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{{Hierarchy header}} 最先从[[牛肾]]上腺分离出LDL[[受体]],以后又分离了编码牛LDL受体[[羟基]]末端1/3[[氨基酸]]的cDNA,并初步阐明了牛LDL受体的cDNA,并且推导出人LDL受体的氨基酸序列。 '''(一)LDL受体结构''' LDL受体是一种多功能[[蛋白]],由836个[[氨基酸残基]]组成36面体[[结构蛋白]],[[分子量]]约115ku,由五种不同的区域构成,各区域有其独特的功能,见图4-6。 {{图片|gophg7tz.jpg|LDL受体与VLDL受体结构示意图}} 图4-6 LDL受体与VLDL受体结构示意图 1.[[配体]]结合[[结构域]]配体结合结构域由292个氨基酸残基组成,其中共有47个半[[胱氨酸]](Cys)。含有七个由40个[[残基]]组成的与[[补体]]C<sub>b</sub>和Cq类似的[[重复序列]],每个重复系列中有6个半胱氨酸残基,所有42个半胱氨酸残基均已构成[[二硫键]],重复序列2,3,6,7是结合LDL所必需,其中任何一种发生[[突变]],均使受体丧失结合LDL的能力。重复序列5则与结合β-VLDL有关,若该序列突变时,受体结合β-VLDL的能力丧失60%。该受体不仅能结合LDL,还能结合VLDL、β-VLDL和VLDL残粒,它不仅能识别[[ApoB]]<sub>100</sub>,也可识别含ApoE的[[脂蛋白]]。ApoE、B<sub>100</sub>为LDL受体的配体,因此,LDL受体又称为ApoB<sub>100</sub>E受体。 2.EGF[[前体]]结构域该域约由400个氨基酸残基组成的肽段,有五个重复序列,每个重复序列包括25个氨基酸残基。EGF前体结构域与小鼠[[上皮细胞]][[生长因子]](epidermalgrowthfactor,EGF)前体有同源性,这一区域因此而得名。体外实验证实,这个区域的肽段,属于[[细胞膜]]外结构蛋白,起着支撑作用。 3.[[糖基]]结构域由58个氨基酸残基组成,是紧靠细胞膜面的肽段,有18个[[丝氨酸]]或[[苏氨酸]],构成O-[[连接糖链]],对LDL受体也有支撑作用。 4.跨膜结构由22个氨基酸残基组成,富含[[疏水氨基酸]]残基,属于跨膜蛋白,起着固系于细胞膜中的“抛锚”作用。这个区域若有缺陷则影响受体的[[细胞]][[外分泌]]。 5.胞液结构域位于细胞膜的[[胞质]]侧,由50个氨基酸残基组成,C-末端位于胞质并“深埋”于胞质之中。 '''(二)LDL受体[[基因]]结构及功能''' 1.受体亲和性含ApoB<sub>100</sub>的脂蛋白可以与LDL受体以高亲和力结合,肠道分泌的ApoB<sub>48</sub>不是LDL受体的配体,所以[[肝脏]]不能清除完整的CM。 2.基因结构人LDL受体基因长度45ku,由18个[[外显子]]和17个[[内含子]]组成。 3.LDL受体途径LDL受体广泛分布于肝、[[动脉]]壁[[平滑肌]]细胞、[[肾上腺皮质]]细胞、[[血管]]内皮细胞、[[淋巴细胞]]、[[单核细胞]]和[[巨噬细胞]],各组织或细胞分布的LDL受体活性差别很大。 LDL或其他含ApoB<sub>100</sub>、E的脂蛋白如VLDL、β-VLDL均可与LDL受体结合,内吞入细胞使其获得[[脂类]],主要是[[胆固醇]],这种[[代谢]]过程称为LDL受体途径(LDLreceptorpathway)。该途径依赖于LDL受体介导的细胞膜[[吞饮]]作用完成,如图4-7所示。当[[血浆]]中LDL与细胞膜上有被区域(coatedregion)的LDL受体结合(第1步),使其出现有被小窝(coatedpit)(第2步),并从膜上分离形成[[有被小泡]](coatedvesicles)(第3步),其上的[[网格蛋白]](clathrin)解聚脱落,再结合到膜上(第4步),其内的pH值降低,使受体与LDL[[解离]](第5步),LDL受体重新回到膜上进行下一次循环(第6、7步)。有被小泡与[[溶酶体]]融合后,LDL经溶酶作用,胆固醇酯水解成游离胆固醇和脂肪酸,[[甘油三酯]]水解成脂肪酸,[[载脂蛋白]]B<sub>100</sub>水解成氨基酸。LDL被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库,供细胞膜等膜结构利用。胞内游离胆固醇在调[[节细胞]]胆固醇代谢上具有重要作用;若胞内浓度升高,可能出现下述种情况:①抑制HMGCoA[[还原酶]],以减少自身的胆固醇合成;②抑制LDL受体基因的表达,减少LDL受体的合成,从而减少LDL的摄取,这种LDL受体减少的调节过程称为下调(downregulation);③激活[[内质网]][[脂酰基]]CoA胆固醇酰[[转移酶]](Acyl-CoAcholesterolacyltransferase,ACAT),使游离胆固醇在胞质内酯化成胆固醇酯贮存,以供细胞的需要。经上述三方面的变化,用以控制细胞内胆固醇含量处于正常[[动态平衡]]状态。血浆中胆固醇主要存在于LDL中,而65%-70%的LDL是依赖[[肝细胞]]的LDL受体清除。肝的LDL受体还影响LDL的合成速率及VLDL代谢。曾经认为人VLDL几乎全部在血循环中转变为LDL,LDL再被肝外组织摄取。现在经[[大鼠]]和兔实验研究表明,仅有15%以下转变为LDL,人则是小于50%的VLDL转变为LDL,大部分VLDL是以VLDL或VLDL残粒的形成被肝摄取。VLDL残粒与肝受体的亲和力比VLDL大很多。所以VLDL残粒被肝清除的速率比VLDL快。VLDL残粒大部分被肝清除,一小部分在肝脂酶作用下水解除去甘油三酯而转变成LDL。LDL受体还在[[乳糜微粒]]代谢中起一定作用。乳糜微粒中的ApoB<sub>48</sub>不能识别ApoB<sub>100</sub>E受体,所以肝不能清除完整的乳糜微粒。CM中虽有少量ApoE,因含有丰富的ApoC,可掩盖ApoE,而阻碍其与肝的ApoB、E受体结合,[[血液]]中乳糜微粒被[[脂蛋白脂肪酶]]水解去除其大部分甘油三酯核心后,同时丧失部分ApoC、A,生成乳糜微粒残粒后除去了阻碍ApoE与受体结合的因素,其残粒可迅速被肝清除,约有一半是通过LDL受体,另一半通过LDL受体相关[[蛋白代谢]],其半寿期短。 总之,LDL受体主要功能是通过摄取Ch进入细胞内,用于细胞[[增殖]]和固醇类[[激素]]及[[胆汁酸]]盐的合成等。 {{Hierarchy footer}} {{临床生物化学图书专题}}
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