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临床生物化学/非线性动力学
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{{Hierarchy header}} 在消除动力学模型中已介绍,当体内药量([[血药浓度]])超过机体最大消除能力时,将为恒量消除的[[零级动力学]],而药量(血药浓度)降至最大消除能力以下,将转化为恒比消除的[[一级动力学]](图9-11)。这种存在动力学转换的情况下,药物的消除不能用一种统一简单的线性过程描述,故称非线性动力学(nonlinearpharmacokinetics)消除。若某药使用的剂量能使其在体内的消除由一级动力学转为零级,继续使用该剂量,血药浓度将会出现持续上升,而不能达到[[稳态]]浓度。对于[[安全范围]]狭窄的药物出现这种情况,是十分危险的。在需进行TDM的药物中,[[苯妥英钠]]、[[氨茶碱]]等在常用治疗剂量下就存在这种情况。 造成这种[[药动学]]方式转化的原因,主要是体内药量(血药浓度)超过了机体[[生物转化]]酶系的最大[[催化]]能力,即出现了[[饱和]][[代谢]],故亦常用描述[[酶促反应]]动力学的米氏方程表达非线性动力学消除的速率,即 {{图片|gopmpj9z.jpg|}} 式中V<sub>m</sub>为最大[[消除速率]],K<sub>m</sub>为[[米氏常数]],相当于恰可产生V<sub>m</sub>/2时的[[药物浓度]]。当C<<K<sub>m</sub>时,式(26)可变为 dc/dt=VmKm,令0k=Vmdc/kmdt,则dc/dt=-kC 此即前面已介绍的典型一级消除动力学微分表达式。而当C>>K<sub>m</sub>时,式(26)可写作 dC/dt=-Vm 上式为典型的零级消除动力学微分表达式。 由式(26)可推导得非线性动力学消除时的有关[[药动学参数]]计算公式: {{图片|gopmpg81.jpg|非线性动力学消除血药浓度-时间关系示意图}} {{图片|gopmpd67.jpg|非线性动力学消除血药浓度-时间关系示意图}} 图9-11 非线性动力学消除血药浓度-时间关系示意图 从上述各式中可看出,非线性消除动力学药物的多数参数均为随药物浓度而变化的变量,并非常数。在非线性动力学消除的药物TDM工作中,V<sub>m</sub>和K<sub>m</sub>是两个十分有用的基本常数。必须注意的是,在药物[[体内过程]]中,生物转化能力影响因素多,个体差异尤为显著,因此V<sub>m</sub>和K<sub>m</sub>个体差异大。在应用这两个参数的群体均值制定的剂量方案,往往不能达到预期效果。对于需长期用药或完全范围窄的药物,按下面方法确定具体个体的V<sub>m</sub>和K<sub>m</sub>值实属必要。 不同时点取血测定血药浓度,依次求得相邻时点血药浓度及时间差值△C和△t。将式(26)中的dC/dt视做△C/△t,即消除速率V,而以相应两时点血药浓度均值C作为产生相应速率改变的浓度,分别代入式(26),并取倒数整理得: {{图片|gopmpacb.jpg|}} 式(27)为1/V随1/C变化的直线方程(图9-12)。该直线与纵轴交点为1/V<sub>m</sub>,斜率为V<sub>m</sub>/K<sub>m</sub>,故可分别求出V<sub>m</sub>和K<sub>m</sub>。 {{图片|gopmpmc4.jpg|双倒数法求算非线性动力学消除的Vm和Km示意图}} 图9-12 双倒数法求算非线性动力学消除的Vm和Km示意图 根据非线性动力学消除的特点,多剂用药时,只有当药物进入体内的速率R(量/d)恰与药物自体内的消除速率相等时,才有可能达稳态浓度C<sub>ss</sub>。借用式(26)可得 R=Vm.Cm/Km+Cm式(28) 由此可得C<sub>ss</sub>=Km.R/Vm-R式(29) 由上两式可计算出非线性动力学消除的药物,欲达某稳态浓度所需的用药速率(每日用药量),或按某速率用药时所能达到的稳态浓度,在这类药物的TDM工作中极为有用。从式(28)、(29)中也可看出,V<sub>m</sub>和K<sub>m</sub>是必须首先求算出的基础。 {{Hierarchy footer}} {{临床生物化学图书专题}}
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