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临床生物化学/载脂蛋白组成与结构特点及生理功用
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{{Hierarchy header}} Apo种类很多,一般分为5-7类,其[[氨基酸]]序列大多数已阐明,Apo种类的命名是按1972年Alaupovic建议的命名方法,用英文字母顺序编码,即ABC顺,每一类还有[[亚类]]。 '''(一)[[载脂蛋白]]A族''' ApoA可分为ApoAⅠ,AⅡ,AⅣ。ApoAⅠ和AⅡ大部分分布在HDL中,是HDL的主要载脂蛋白。 1.ApoAⅠApoAⅠ是ApoA族最多的一种组份,先后从人HDL中分离[[纯化]]得到ApoAⅠ,并阐明了ApoAⅠ的氨基酸序列,也预测了其二级结构的要点。人成熟的ApoAⅠ由243个[[氨基酸残基]]组成,是单一[[多肽]]链,[[分子量]]为28.3ku。人及[[大鼠]]、猴、兔、牛、鸭、树鼷等动物的ApoAⅠ已分离纯化。人和其他种属的ApoAⅠ的氨基末端为Asp,羧基末端为Gln,其[[分子]]中不含[[半胱氨酸]]和[[异亮氨酸]]。经[[等电点聚焦]]电泳证实,人和动物的ApoAⅠ都是不均一的,有10种不同的亚组份,至少有6种[[多态性]]。 目前所知,ApoAⅠ的氨基酸残基的排列有其自身的特征:①[[极性氨基酸]][[残基]]含量较多,并以1,2或1,4相反离子对的形式排列,即Glu-Arg、Glu-Lys或Asp=lys、Asp-Arg。②[[疏水氨基酸]]残基一对对地出现在1,2或1,4反离子对的附近,因此很容易形成特有的双性螺旋[[二级结构]]。极性与非极性氨基酸残基排列的方式是载脂蛋白的一个共性。由疏水氨基酸残基组成螺旋的非极性面,由带电荷亲水的氨基酸残基组成螺旋极性面,故称为双性螺旋。与一般[[蛋白质]]的α-螺旋不同,这种双性螺旋既有亲脂的一面又有亲水的一面。ApoAⅠ富含双性[[螺旋结构]],对于维持其正常的[[生理]]功能是非常重要的。 ApoAⅠ主要存在于HDL中,在HDL<sub>3</sub>中ApoAⅠ占载脂蛋白的65%,在HDL<sub>2</sub>中ApoAⅠ占载脂蛋白的62%,在CM、VLDL和LDL中也有少量存在。[[血浆]]中呈现β迁移率的一种β-HDL,其内80%为ApoAⅠ。 Ⅰ的生理功能有:①组成载脂蛋白并维持其结构的稳定性与完整性。实验表明,纯化的ApoAⅠ在水溶液中可以自发地和[[脂类]]结合。用CNBr法将ApoAⅠ裂解成四个肽段,发现仅有羧基末端的肽段可自发和[[磷脂]]结合。后来进一步确认这一段是ApoAⅠ224-242段,这一段既可维持双性螺旋的结构,又可以维持和[[脂质]]结合所具备的疏水性。②ApoAⅠ可以激活[[卵磷脂]][[胆固醇]][[酰基转移酶]](LCAT)的活性。已经证实,ApoAⅠ是通过激活LCAT,再[[催化]]胆固醇酯化。ApoAⅠ肽段Ⅲ(肽段116-151)是激活作用的中心。③ApoAⅠ可作为HDL[[受体]]的[[配体]],含ApoAⅠ[[脂蛋白]]可以和[[转铁蛋白]]及铜蓝[[蛋白]]形成大分子[[复合物]]以运输铁和铜离子。 Ⅰ由肝和[[小肠]]合成,血浆中[[生物]]半寿期为45天。 2.ApoAⅡApoAⅡ是HDL中第二种含量多的载脂蛋白,在HDL<sub>2</sub>中占载脂蛋白的15%,在HDL<sub>3</sub>中占载脂蛋白25%,在CM中占载脂蛋白的7%-10%,VLDL中也存在少量。到1985年,ApoAⅡ蛋白质的氨基酸序列,cDNA序列及[[基因]]序列均已阐明。ApoAⅡ是由两条多肽链的77个氨基酸残基组成。ApoAⅡ在不加[[还原剂]]的SDS-PAGE中测出分子量是17ku,在人血浆中以[[二聚体]]形式存在。ApoAⅡ的单体分子量为8.7ku。ApoAⅡ蛋白的C[[端氨基酸]]残基为[[谷氨酸]],N端为[[吡咯烷酮]]酸,缺乏[[组氨酸]]、[[精氨酸]]及[[色氨酸]]。ApoAⅡ有多态性存在。 ApoAⅡ生理功能是:①维持HDL结构,ApoAⅡ肽段12-31和肽段50-77具有与磷脂结合的能力。经二级结构分析认为,残基17-30和51-62形成的双性螺旋结构是人ApoAⅡ与脂质结合的分子基础。②激活肝脂酶,用以水解CM和VLDL中的[[TG]]和[[PL]]。还有报道,ApoAⅡ可抑制LCAT活性。 ApoAⅡ由肝和小肠合成。人血浆中的ApoAⅡ生物半寿期为4.4天。 3.ApoAⅣ最先从大鼠HDL和CM中发现载脂蛋白AⅣ,以后证实人血浆中也有ApoAⅣ存在,主要分布于密度大于1.211g/ml部分。成熟ApoAⅣ由376个氨基酸残基组成。经SDS-PAGE确认大鼠和人ApoAⅣ分子量为44-46ku。人和大鼠氨基酸组成相似,是一种[[糖蛋白]],含有6%的碳水化合物,其中[[甘露醇]]占1.8%,[[半乳糖]]占1.55%,N-乙酰[[葡萄糖]]胺占1.55%,[[唾液酸]]占1.1%。ApoAⅣ有多态性存在,生物半寿期为10小时。 ApoAⅣ生理功能目前尚不完全清楚,据推测ApoAⅣ在胆固醇[[逆向转运]]过程中起着重要作用。体外的ApoAⅣ可以促进LCAT的胆固醇酯化反应,并认为是LCAT的[[激活剂]]。ApoAⅣ由肝和小肠合成,并有五种多态型。 '''(二)Apob族''' 体外实验表明,[[ApoB]]是难溶于水的蛋白质。目前所知,ApoB族可分为两个亚类,即ApoB<sub>48</sub>和ApoB<sub>100</sub>。ApoB主要成分是B<sub>100</sub>,其次为B<sub>48</sub>,其它形式的如ApoB<sub>75</sub>、ApoB<sub>41</sub>、ApoB<sub>36</sub>等均为ApoB<sub>100</sub>的不同[[降解产物]]。 1.ApoB<sub>100</sub>ApoB是[[单链]]糖蛋白,分子量为51ku,主要在肝,少数在小肠合成。ApoB<sub>100</sub>由4536个氨基酸残基组成。包括27个(或24)氨基酸[[信号肽]]和4536个氨基酸残基的成熟单体蛋白。1986年ApoB<sub>100</sub>的全部氨基酸残基排列顺序及结构已经阐明。当年已测出ApoB<sub>100</sub>的cDNA序列,ApoB<sub>100</sub>分子中含有25个Cys残基。其中有11个Cys残基集中分布在前面500氨基酸组成区域,形成链内[[二硫键]],所以N端高度交联成典型球形结构。Cys残基通过[[硫酯键]]与软脂酸、[[硬脂酸]]相结合,使ApoB牢固地连接着脂质成分。ApoB<sub>100</sub>中,对脂类结合十分必要的区域结构在203-2506和4002-4527氨基酸残基之间。两个结构区域重复出现两性亲脂α-螺旋区段;另有一种结合脂质的重要结构是含疏水和亲水性氨基酸交替排列的两性亲脂β-折叠结构。这种结构分布在整个分子序列中,但集中于四个富含[[脯氨酸]]区,这种富含脯氨酸的[[重复序列]]是ApoB所特有的,使ApoB能够将磷脂[[侧链]]深埋其间并使之紧密结合。由于ApoB的两性α-螺旋和富含脯氨酸的疏水肽以及可被[[脂酰]]化的Cys残基形成的特殊结构,在VLDL和LDL从分泌到被清除的整个过程中,使α-螺旋能够与单层极性脂牢固地结合,从而使其不在脂蛋白分子间转换,这是与其他载脂蛋白不同之处。 ApoB<sub>100</sub>的生理功能有:①合成装配和分泌富含[[甘油三酯]]的VLDL;②是LDL的[[结构蛋白]]。③LDL受体的配体,并可调节LDL从血浆中的清除速率。 2.ApoB<sub>48</sub>ApoB<sub>48</sub>因分子量是ApoB<sub>100</sub>的48%而得名。存在于CM中,不与其他脂蛋白分子交换。ApoB<sub>48</sub>在小肠合成,是组装CM所必需的载脂蛋白。小肠[[细胞分泌]]CM后进入[[淋巴液]],并通过[[胸导管]]再进入[[血液循环]],[[再分布]]到[[毛细血管]]的[[内皮细胞]],主要是[[骨骼肌]]体和[[脂肪组织]]的内皮细胞,[[脂肪酶]]可水解CM中甘油三酯的80%-90%,剩下的脂蛋白颗粒则称为CM残粒,尓后送到肝,被肝脂酶进一步[[代谢]],最后被能够识别ApoE的残粒受体摄取。该残粒受体是LDL受体,还是与LDL受体相关的蛋白或其他蛋白质,目前尚不清楚。 人血浆中ApoB<sub>48</sub>生物半寿期仅5-10分钟,分解速度很快,血浆中的浓度很低,约相当于ApoB<sub>100</sub>的0.1%。经SDS-PAGE电泳[[染色]]在VLDL组分中可检出痕量的ApoB<sub>48</sub>。进食丰富的脂肪后,ApoB<sub>48</sub>/ApoB<sub>100</sub>比值明显增加。 '''(三)ApoC族''' ApoC是目前所知载脂蛋白中分子量最小的一类。最先从VLDL中分离出一种含有少量磷脂的[[低分子量]]载脂蛋白,并命名为载脂蛋白C。此后双在HDL中发现有ApoC,并进一步确认ApoC有三种亚型,即ApocⅠ、Ⅱ、Ⅲ。 Apoc是由57个氨基酸残基组成的单一多肽链,其序列已测出,不含半胱氨酸、组氨酸和[[酪氨酸]]。分子量为6625u。人ApoCⅠ二级结构中有55%α-螺旋结构,极易与磷脂结合,它是LCAT的激活剂。 ApoCⅡ是由79个氨基酸残基组成单一多肽链,氨基酸顺序已测出,分子量为9110u,有两种多态型,pⅠ分别为4.86和4.69。不含半胱氨酸和[[丝氨酸]],其二级结构的α-螺旋约占23%。ApoCⅡ可激活多种来源的[[脂蛋白脂肪酶]](LPL),其结构中第55-78位氨基酸残基是维持其对LPL激活作用的最短的必须区域。[[羧基端]]43-50位氨基酸残基为α-螺旋结构的脂质结合区。 ApoCⅢ由79个氨基酸残基组成单一多肽链,由于第74位[[苏氨酸]]残基所带唾液酸个数不同,又可分为ApoCⅢ<sub>0</sub>、CⅢ<sub>1</sub>、CⅢ<sub>2</sub>三个亚类,也是其多态性,[[等电点]]分别为5.02,4.82和4.62。ApoCⅢ氨基酸序列已测出,分子量为8764u,其二级结构在不同状态下,α-螺旋约占22%-54%不等。ApoCⅢ的α-螺旋结构极易与磷脂结合。 ApoC族生理功能有:①同磷脂相互作用,维持脂蛋白结构:在溶液中呈特殊的立体双性离子,带负电荷的酸性氨基酸与磷脂带正电荷的基团作用,具有很强的磷脂结合活性。由于与磷脂的相互作用,使ApoC族的α-螺旋结构增加,而磷脂的单个酯酰链的运动则受到限制,从而影响磷脂从[[凝胶]]态到液晶态的转变,两者作用的结果,从而固系了脂蛋白的结构;②对[[酯酶]]有激活作用,HDL的磷脂在流动性增加时,ApoCⅠ通过HDL脂层表面后促进了LCAT的催化作用;③ApoCⅡ可以激活LPL,其激活机制可能是:LPL通常与外周循环[[肝素]]样分子结合并附着于[[血管]]内皮上,当LPL接触CM或VLDL时,LPL便同脂蛋白颗粒表面的磷脂发生作用,进而结合于脂蛋白颗粒上,其内的ApoCⅡ与LPL发生作用,改变LPL的空间结构,进而催化水解甘油三酯。 Apoc主要由肝合成,小肠也合成少量。 '''(四)ApoE''' ApoE是一种富含精氨酸的碱性蛋白,人AppE由299个氨基酸残基组成,分子量为34.145ku,含32个Arg和12个Lys,存在于血浆CM、VLDL及其残粒中,β-VLDL中含ApoE量高于VLDL,一部分ApoE在[[血液]]中与ApoAⅡ形成[[复合体]]。已测出ApoE的蛋白质[[一级结构]],建立ApoE和cDNA序列,并确认ApoE有3个[[等位基因]][[异构体]]以及基因在[[染色体]]上的定位。据推算和测定,在溶液中ApoE有62%的α-螺旋、9%的β-片层、11%的β-转角和18%的无规则线团。ApoE分子可以被[[凝血酶]]水解为N-端和C-端两个区域,N-端区(1-191)为22ku的可溶性[[球蛋白]],此区域较稳定;C-端区(216-299)分子量为10ku,螺旋程度很高,不稳定,是与脂蛋白的结合区,ApoE主要由[[肝脏]]合成,近年来发现脑、肾、[[骨骼]]、[[肾上腺]]及[[巨噬细胞]]也能合成ApoE。 ApoE生理功能有:①是LDL受体的配体,也是[[肝细胞]]CM残粒受体的配体,它与脂蛋白代谢密切相关;②ApoE具有多态性,多态性与个体[[血脂]]水平及[[动脉粥样硬化]]发生发展密切相关。 '''(五)Apo(a)''' 早期测定脂蛋白(a)[LP(a)]在人群分布率为30%。目前采用更灵敏的方法发现几乎存在于所有人群中,仅是血浆深度差异很大,波动在0-1000mg/L的范围。1987年克隆了人Apo(a)的基因序列,并推导出氨基酸序列,提示Apo(a)的分子结构与[[纤溶酶]]原极为相似。Apo(a)含有一个疏水[[信号序列]],37个Kringle-4拷贝、1个Kringle-5及1个[[胰蛋白酶]]样区。第36个Kringle-4含有一个额外未配对半胱氨酸,推测此处可能是Apo(a)以二硫键与ApoB结合的部位。经胰蛋白酶限制性水解Apo(a)发现,Apo(a)中的Krtingle-4有75%-85%的氨基酸与纤溶酶原的第391-472个氨基相同,有共同的[[抗原]]簇,两者表现有[[交叉反应]]。纤溶酶原([[PG]])是一种[[丝氨酸蛋白酶]]原,含有791个氨酸残基,结构中含有5个富含半胱氨酸的“Kringle”样结构,即Kringle1-5,在Kringle-5的后面为一丝氨酸[[蛋白酶]]区。PG与Apo(a)结构相似,如图4-3所示。 {{图片|gophep71.jpg|载脂蛋白(a)结构示意图}} 图4-3 载脂蛋白(a)结构示意图 A:KringleB:[[纤维蛋白]]溶[[酶原]]C:Apo(a) Kringle结构是三对二硫键组成的三套环形结构,含有78-82个氨基酸残基,因其序列的书写形式酷似一种丹麦面糕而得名。在其第1与第6、第2与第4、第3与第5半[[胱氨酸]]上,连成三个硫键。这种结构也出现在前凝血酶、[[尿激酶]]、[[链激酶]]和[[纤溶酶原激活剂]](t-[[PA]])的组份中。由于Apo(a)分子中的Kringle-4数目可在15-27之[[间变]]化,从而导致Apo(a)有多种不同的异构体。 Apo(a)结构中有一蛋白酶区,推测其功能可能是一种酶。在分子中相当于PG蛋白酶的丝氨酸被精氨酸代替,可使其丧失酶的功能。由于Kringle结构与PG相似,推测Apo(a)可能结合到象PG受体或纤维蛋白那样的大分子上,再加上LP(a)颗粒携带的胆固醇结合到血管损伤部位,因此它不仅促进动脉粥样硬化形成,也阻碍血管内[[凝血]]块的溶解。 {{Hierarchy footer}} {{临床生物化学图书专题}}
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