小分子靶向药物
小分子靶向药物 (Small Molecule Targeted Drugs) 是指分子量通常小于 900 道尔顿（Da）、能够穿透细胞膜进入细胞内部、特异性调节胞内信号通路或蛋白质功能的化学药物。与大分子生物药（如单抗、ADC）不同，小分子药物具有优异的膜通透性和口服生物利用度，能够触达抗体无法企及的胞内靶点（如激酶 ATP 结合袋、转录因子）。2026 年，随着 PROTAC、分子胶 及 共价抑制剂 技术的成熟，小分子药物已从“占位驱动”向“事件驱动”转型，成功实现了对 KRAS 等“不可成药”靶点的精确打击。
分子机制：从“锁钥模型”到“诱导降解”
小分子药物的作用机制在过去十年经历了深刻的变革：
- 占位驱动 (Occupancy-driven)： 传统抑制剂（如伊马替尼、奥希替尼）。通过竞争性结合蛋白的活性位点（如 ATP 口袋），物理阻断底物结合。疗效依赖于药物在高浓度的持续占位。
- 事件驱动 (Event-driven)： 以 PROTAC 和 分子胶 为代表。药物仅需瞬时结合，诱导靶蛋白泛素化并降解，随后药物释放并进入下一个循环。这种模式能以低剂量清除高丰度蛋白。
- 共价锁定 (Covalent Bonding)： 如 Sotorasib、Ibrutinib。利用亲核基团（如半胱氨酸）形成不可逆的共价键，实现对靶点的永久性失活，直到细胞合成新的蛋白。
2026 技术代际与临床代表
| 代次分类 | 核心机制 | 2026 明星分子 |
|---|---|---|
| 激酶抑制剂 (TKI) | ATP 竞争性抑制 (Reversible) | 劳拉替尼 (ALK), 塞立替尼 |
| 共价抑制剂 | 不可逆共价键结合 (Irreversible) | Adagrasib (KRAS G12C), 泽布替尼 |
| 蛋白降解剂 (TPD) | 泛素-蛋白酶体降解 (Event-driven) | ASP3082 (G12D), ARV-471 (ER) |
| 分子胶/双态抑制 | 重塑蛋白界面 / 锁定活性态 | RMC-6236 (Pan-KRAS), VS-7375 |
优势与挑战
- 穿透性 (Penetration)： 小分子是治疗 脑转移 的首选。例如，第三代 EGFR-TKI 和新型 KRAS 抑制剂经过亲脂性优化，能有效穿透血脑屏障 (BBB)。
- 制造与成本 (CMC)： 相比于抗体药物复杂的生物发酵过程，小分子药物通过化学合成，批次间一致性好，生产成本显著更低，利于药物普及。
- 耐药性 (Resistance)： 小分子容易因靶点点突变（如 EGFR T790M, C797S）而失效。2026 年的策略是开发 变构抑制剂 或 降解剂 来克服耐药。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Lipinski CA, et al. (1997). Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews. 23(1-3):3-25.
[经典法则]：提出了著名的“五规则”，至今仍是口服小分子药物设计的黄金标准，尽管 PROTAC 正在挑战这一规则。
[2] Lai AC, Crews CM. (2017). Induced protein degradation: an emerging drug discovery paradigm. Nature Reviews Drug Discovery. 16(2):101-114.
[范式转移]：系统阐述了从“抑制”到“降解”的药理学变革，标志着小分子药物进入 TPD 时代。
[3] Canon J, et al. (2019/2026 Context). The clinical development of KRAS G12C inhibitors. Nature. 575:217–223.
[破冰之作]：证明了小分子可以通过共价结合攻克“不可成药”的 KRAS，开启了 RAS 通路药物爆发的序幕。