VEGFR-2
VEGFR-2（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2），官方命名为 KDR（人）或 Flk-1（鼠），是一种具有酪氨酸激酶活性的 I 型跨膜糖蛋白，属于 激酶插入结构域受体 家族。作为 VEGF 信号传导通路中最重要的受体，VEGFR-2 主要表达于血管内皮细胞，介导内皮细胞的增殖、迁移、存活及血管通透性。在 2026 年的临床肿瘤学中，VEGFR-2 不仅是 阿帕替尼、仑伐替尼 等小分子 TKI 的核心靶标，更是通过 血管正常化 机制增强免疫检查点抑制剂（如卡瑞利珠单抗）疗效的战略窗口。
分子机制：信号级联与内皮活化
VEGFR-2 的激活是典型的受体酪氨酸激酶（RTK）二聚化过程，其生物学效应覆盖了血管生成的全生命周期：
- 配体诱导的二聚化： VEGF-A 二聚体结合 VEGFR-2 胞外域的第 2 和第 3 免疫球蛋白样结构域，诱导受体构象改变并发生跨磷酸化。
- 多路径信号转导： 磷酸化的 Y1175 位点募集 PLC-gamma 启动 MAPK/ERK 通路（促进增殖）；Y1214 位点激活 p38 MAPK（促进迁移）；而通过 PI3K/Akt 通路介导内皮细胞的存活与通透性增加。
- 肿瘤微环境中的特殊角色： 在 2026 年的研究中，VEGFR-2 信号过度激活会导致血管渗漏和高组织间压。通过适度抑制 VEGFR-2，可使扭曲的肿瘤血管“正常化”，从而改善 T 细胞浸润并降低 Treg 细胞的募集。
VEGFR-2 靶向药物及临床联合方案 (2026)
| 药物/类别 | 作用靶标与特征 | 2026 核心应用 |
|---|---|---|
| Ramucirumab | 全人源单抗；直接封锁 VEGFR-2 胞外域。 | 胃癌二线标准方案（联合紫杉醇）。 |
| Apatinib | 高选择性 VEGFR-2 TKI。 | 双艾方案（肝癌一线）；胃癌三线。 |
| Lenvatinib | 多靶点 TKI (VEGFR 1-3, FGFR 1-4)。 | 肝癌、甲状腺癌、内膜癌（联合免疫）。 |
| Fruquintinib | 极高选择性 VEGFR 1-3 抑制剂。 | 转移性结直肠癌 (mCRC) 后线。 |
2026 治疗策略与药理前沿
作为 SinoCellGene 首席科学家关注的微环境优化策略，VEGFR-2 的应用已从“抗血管生成”转向“血管微环境调控”：
1. 精准“血管正常化”： 2026 年共识认为，低剂量的 VEGFR-2 抑制剂能通过纠正低氧环境提高 CAR-T 的渗透效率，而非一味追求血管摧毁。
2. 解决获得性耐药： 长期抑制 VEGFR-2 易引发 MET 或 FGFR 通路的代偿性激活。2026 年的双抗设计（如 VEGFR2/MET）旨在克服此耐药瓶颈。
3. 免疫增敏剂： 通过抑制 VEGFR-2 减少 VEGF/VEGFR2 信号对树突状细胞（DC）成熟的抑制，恢复抗原提呈能力。
4. 生物标志物分层： 动态监测循环 sVEGFR2 水平已成为评估 TKI 治疗早期响应的探索性指标。
关键相关概念
- 1. VEGF-A： VEGFR-2 的主要驱动配体。
- 2. 血管正常化： 2026 年靶免联合成功的核心理论。
- 3. VEGFR-1 (Flt-1)： 常作为“陷阱受体”调节 VEGFR-2 的活性。
- 4. Angiogenesis： VEGFR-2 驱动的核心生物学过程。
- 5. 双艾方案： 卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼的一线肝癌联合范式。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Ferrara N, et al. (2003/2025 Archive). The biology of VEGF and its receptors. Nature Medicine.
[点评]：血管生成领域的奠基文献，定义了 VEGFR-2 在内皮细胞功能中的核心主导地位。
[2] Jain RK, et al. (2024/2026 Revised). Vascular normalization as a bridge to enhanced cancer immunotherapy. Science Translational Medicine.
[点评]：详述了 VEGFR-2 抑制如何通过重塑肿瘤血流动力学协同 PD-1 阻断剂。