CTNNB1
CTNNB1（Catenin Beta 1），编码一种名为 β-catenin（β-连环蛋白）的双功能蛋白质。它不仅是细胞间粘附连接（Adherens Junctions）的关键结构成分，负责连接 E-cadherin 与肌动蛋白骨架；更是经典 Wnt 信号通路的核心效应分子。在正常生理状态下，细胞质内的游离 β-catenin 被“破坏复合物”迅速降解；而在肿瘤（如肝细胞癌、结直肠癌、硬纤维瘤）中，CTNNB1 基因的突变（常发生于 Exon 3）使其逃避降解，在核内异常积聚并持续激活促增殖基因（如 MYC, CCND1），成为一种强效的癌基因。
分子机制：破坏复合物的逃逸
β-catenin 的水平受到极度精细的调控，其致癌机制通常涉及这种调控的失效：
- 正常状态（降解）： 在无 Wnt 信号时，细胞质中的 β-catenin 被一个“破坏复合物”（Destruction Complex）捕获，该复合物包含 APC、Axin、CK1 和 GSK3β。GSK3β 负责磷酸化 β-catenin 的 N 端关键位点（S33/S37/T41），标记其进行泛素化降解，从而保持胞内低水平。
- Exon 3 突变机制： 肿瘤中的 CTNNB1 突变主要集中在 Exon 3，这正是编码上述磷酸化位点的区域。点突变或缺失导致 GSK3β 无法进行磷酸化，β-catenin 因此逃避了泛素化降解（Stabilization），在细胞质内大量积聚并转移至细胞核。
- 转录激活： 入核的 β-catenin 取代 TCF/LEF 转录因子上的阻遏蛋白（如 Groucho），形成转录激活复合物，启动下游靶基因（如 CCND1, MYC, AXIN2）的表达，驱动细胞无限增殖。
临床景观：广泛的实体瘤驱动因子
CTNNB1 突变在多种实体瘤中发生率极高，且往往定义了特定的分子亚型。
| 肿瘤类型 | 突变频率/特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 肝细胞癌 (HCC) | 约 20-40% (Exon 3) | 常与 HCV 感染或酒精相关，多见于高分化肿瘤。CTNNB1 突变型 HCC 通常属于“非增殖型”亚类，可能对免疫检查点抑制剂（ICI）原发耐药（"Cold" Tumor）。 |
| 硬纤维瘤 (Desmoid Tumors) | > 85% | 几乎是该病的定义性驱动事件（若无 APC 突变）。S45F 等特定位点突变可能预示更高的复发风险。 |
| 子宫内膜癌 | 约 20-30% | TCGA 分子分型中的重要标志。CTNNB1 突变通常发生在低级别子宫内膜样癌中，但在某些亚组中提示复发风险增加。 |
| 髓母细胞瘤 | Wnt 亚型 (10%) | 定义了 Wnt 激活型髓母细胞瘤。这是预后最好的一个亚型，患者通常生存率极高，治疗方案正尝试去强化（De-escalation）以减少副作用。 |
治疗策略：不可成药靶点的挑战
尽管 β-catenin 是极具吸引力的靶点，但由于其缺乏清晰的酶活性口袋且主要通过蛋白-蛋白相互作用（PPI）发挥功能，长期以来被认为是“不可成药”（Undruggable）的。
- 上游阻断（Porcupine 抑制剂）： 如 WNT974。
*原理：抑制 Wnt 配体的棕榈酰化修饰，阻止其分泌。这对于配体依赖性（Ligand-dependent）的肿瘤有效，但对下游 CTNNB1 突变导致的配体非依赖性激活通常无效。 - 破坏 PPI 相互作用： 研发小分子或多肽旨在阻断 β-catenin 与 TCF/LEF 的结合，或干扰其与 BCL9/CBP 等辅激活因子的招募。目前多处于临床前或早期临床阶段。
- γ-Secretase 抑制剂： 如 Nirogacestat。已获批用于治疗进展性硬纤维瘤，间接调节 Notch 和 Wnt 通路。
关键关联概念
- Wnt 信号通路： 进化上高度保守的通路，控制胚胎发育和组织稳态，CTNNB1 是其核心。
- APC (Adenomatous Polyposis Coli)： β-catenin 的主要负调控因子，结直肠癌中 APC 的失活与 CTNNB1 的激活具有等效致癌作用。
- E-cadherin (CDH1)： 细胞膜上与 β-catenin 结合的钙粘蛋白，二者的解离是 EMT（上皮-间质转化）的标志。
- 免疫排斥 (Immune Exclusion)： 在 HCC 中，Wnt/CTNNB1 通路的激活与肿瘤微环境缺乏 T 细胞浸润密切相关。
学术参考文献与权威点评
[1] Morin PJ, et al. (1997). Activation of beta-catenin-Tcf signaling in colon cancer by mutations in beta-catenin or APC. Science.
[学术点评]：开创性发现。首次报道了结直肠癌中 β-catenin 的激活突变，确立了 Wnt 通路失调作为癌症驱动因素的核心地位。
[2] Nusse R, Clevers H. (2017). Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities. Cell.
[学术点评]：Wnt 领域两位泰斗（Nusse 发现 Wnt，Clevers 发现 Lgr5）撰写的权威综述，全面覆盖了从基础生物学到类器官及临床治疗的进展。
[3] Lazar AJ, et al. (2008). Specific mutations in the beta-catenin gene (CTNNB1) correlate with local recurrence in sporadic desmoid tumors. American Journal of Pathology.
[学术点评]：确立了 CTNNB1 基因型与表型之间的联系，指出 S45F 等特定位点突变与硬纤维瘤更具侵袭性的临床行为相关。
[4] Harding JJ, et al. (2019). CTNNB1-mutant hepatocellular carcinoma: Pathogenesis and therapeutic implications. The Oncologist.
[学术点评]：重点分析了 β-catenin 突变型肝癌的临床特征，特别是其对免疫治疗的潜在抵抗机制（“冷肿瘤”假说），具有重要的临床指导意义。
[5] Taylor BS, et al. (2011). Integrative genomic profiling of human prostate cancer. Cancer Cell.
[学术点评]：虽然重点在去势抵抗性前列腺癌（CRPC），但该研究揭示了 Wnt 通路激活与雄激素受体（AR）信号的交互作用，是晚期前列腺癌耐药的重要机制。