IDH1
IDH1（Isocitrate Dehydrogenase 1），全称为 异柠檬酸脱氢酶 1，编码一种定位于细胞质和过氧化物酶体的关键代谢酶。在正常生理下，IDH1 催化异柠檬酸氧化脱羧生成 α-酮戊二酸 (α-KG)，同时产生 NADPH，参与细胞抗氧化防御。然而，当 IDH1 发生特定的错义突变（如 R132 位点）时，酶的功能发生根本性改变，获得产生致癌代谢物 2-羟基戊二酸 (2-HG) 的新能力。2-HG 能够抑制多种表观遗传修饰酶，导致全基因组 DNA 高甲基化，从而阻断细胞分化并促进肿瘤发生。IDH1 突变是低级别胶质瘤的定义性特征，也是急性髓系白血病和胆管癌的重要治疗靶点。
分子机制：代谢重编程与表观遗传异常
IDH1 的致癌机制是代谢与表观遗传学交叉的经典范例。突变主要发生在催化活性位点的精氨酸残基（R132），这种突变并非简单的功能丧失，而是赋予了酶一种新的“获得性功能”（Neomorphic Activity）。
- 致癌代谢物 2-HG： 突变型 IDH1 将正常的产物 α-酮戊二酸 (α-KG) 进一步还原为 (R)-2-羟基戊二酸 (2-HG)。2-HG 的结构与 α-KG 极其相似，充当了 α-KG 依赖性双加氧酶的竞争性抑制剂。
- 表观遗传沉默： 2-HG 强力抑制 TET酶（DNA 去甲基化酶）和 JmjC 组蛋白去甲基化酶。这导致全基因组 DNA 出现高甲基化表型（G-CIMP），沉默关键的分化基因，将细胞锁定在未分化的干细胞样状态。
临床景观：预后良好的“钻石突变”
有趣的是，虽然 IDH1 突变驱动了肿瘤发生，但在胶质瘤中，它却是一个强有力的预后良好标志物，这可能与肿瘤生长缓慢及对放化疗更敏感有关。
| 癌种类型 | 突变频率/位点 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 弥漫性胶质瘤 (LGG / GBM) | >80% (低级别) R132H 最常见 |
2021 WHO 分类定义性特征。IDH 突变型胶质瘤生存期显著长于 IDH 野生型。1p/19q 共缺失状态进一步细分少突胶质细胞瘤。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | ~6-10% R132C/H |
常发生于正常核型 AML，随年龄增长频率增加。是艾伏尼布（Ivosidenib）的直接靶点。 |
| 肝内胆管癌 (ICC) | ~15-20% | 不吸烟、非肝炎患者中更常见。靶向治疗可显著延缓疾病进展。 |
| 软骨肉瘤 | ~50% | 包括 IDH1 和 IDH2 突变，是该类肿瘤最常见的分子异常之一。 |
靶向治疗：分化诱导剂
针对 IDH1 突变的小分子抑制剂不仅能降低 2-HG 水平，还能解除分化阻滞，诱导肿瘤细胞分化为正常细胞，而非直接杀伤，这一机制与维甲酸治疗 APL 类似。
- 艾伏尼布 (Ivosidenib/AG-120)： 首个获批的口服、强效 IDH1 突变特异性抑制剂。
*适应症：复发/难治性 AML、新诊断的不适合化疗的 AML、局部晚期或转移性胆管癌。 - Vorasidenib (AG-881)： 具有高血脑屏障穿透率的新一代双重（IDH1/2）抑制剂。INDIGO 研究显示其能显著延缓低级别胶质瘤的进展，有望改变胶质瘤治疗格局。
- 分化综合征 (Differentiation Syndrome)： 治疗过程中需警惕的一种特殊副作用，由大量白血病细胞突然分化引起，表现为发热、呼吸困难等，需皮质类固醇处理。
关键关联概念
- 2-羟基戊二酸 (2-HG)： IDH 突变产生的致癌代谢物（Oncometabolite），是诊断和疗效监测的生物标志物。
- G-CIMP 表型： 胶质瘤 CpG 岛甲基化表型，由 2-HG 抑制 TET 酶引起，是 IDH 突变胶质瘤的表观遗传特征。
- IDH2： IDH1 的同工酶，定位于线粒体，突变常见于 AML，但极少见于胶质瘤。
- 1p/19q 共缺失： 与 IDH 突变共同定义少突胶质细胞瘤的分子特征。
学术参考文献与权威点评
[1] Parsons DW, et al. (2008). An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science.
[学术点评]：具有里程碑意义的发现。通过全基因组测序意外在胶质母细胞瘤中发现了 IDH1 突变，彻底改变了脑胶质瘤的分子分型。
[2] Dang L, et al. (2009). Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature.
[学术点评]：揭示了 IDH1 突变的生化本质，首次鉴定出 2-HG 这种致癌代谢物，连接了代谢与表观遗传学。
[3] DiNardo CD, et al. (2018). Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：证实了艾伏尼布单药治疗复发难治性 AML 的安全性和有效性，促成了药物获批。
[4] Mellinghoff IK, et al. (2023). Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：INDIGO 研究。显示 Vorasidenib 能显著延缓低级别胶质瘤的进展，是脑胶质瘤靶向治疗的重大突破。
[5] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology.
[学术点评]：确立了艾伏尼布在晚期胆管癌中的治疗地位，是胆管癌精准治疗的重要进展。