KRAS G12C

KRAS G12C 突变体

KRAS G12C 蛋白质结构 KRAS G12C 与共价抑制剂结合结构
突变位点	第 12 号密码子 (G12C)
氨基酸替换	甘氨酸 → 半胱氨酸
关键特征	具共价结合亲和力
首个药物	Sotorasib (2021)

KRAS G12C 是一种特定的 KRAS 基因致癌突变，表现为 KRAS 蛋白第 12 位的甘氨酸（Glycine）被半胱氨酸（Cysteine）取代。该突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中尤为常见。由于突变产生的半胱氨酸残基具有亲核性，它成为了小分子共价抑制剂的理想攻击靶点，从而打破了 KRAS“不可成药”的传统认知。

分子机制

KRAS G12C 突变使蛋白更倾向于保持在激活的 GTP 结合状态。然而，与其他突变体不同，G12C 仍保留了一定的内源性 GTP 水解活性，这使得共价抑制剂能够在蛋白处于 GDP 结合的“失活态”时将其锁定。

   KRASG12C
   →
   RAF
   →
   MEK
   →
   ERK

流行病学

KRAS G12C 突变在吸烟相关的肺癌患者中频率最高。

癌症类型	G12C 占 KRAS 突变的比例
非小细胞肺癌 (NSCLC)	~44%
结直肠癌 (CRC)	~7%
其他实体瘤	~1-3%

靶向治疗药物

基于 KRAS G12C 突变的特异性共价结合策略，目前已有两款药物获得 FDA 批准上市：

• 索托拉西布 (Sotorasib)：全球首个获批的 KRAS G12C 抑制剂。
• 阿达格拉西布 (Adagrasib)：具有较强的血脑屏障渗透性。

参考文献

KRAS 研究与临床导航