PMS2
PMS2（PMS1 Homolog 2），是 DNA 错配修复（MMR）系统的核心成员，编码 MutL 家族的关键蛋白。在生化功能上，PMS2 必须与 MLH1 结合形成 MutLα 异源二聚体，该复合物具备特殊的核酸内切酶活性，负责在错配位点切断 DNA 链以启动修复。在临床遗传学中，PMS2 突变主要导致林奇综合征（Lynch Syndrome）和组成型错配修复缺陷综合征（CMMRD）。值得注意的是，由于 7 号染色体上存在高度相似的假基因（如 PMS2CL），PMS2 的临床基因检测具有极高的技术挑战性。
分子机制：MMR 修复链的切除者
PMS2 的生化功能由其 C 端的内切酶结构域驱动，主要在修复流程的执行阶段发挥作用：
- MutLα 的构成： PMS2 不能单独存在，它与 MLH1 结合形成 MutLα。MLH1 负责支架搭建，而 PMS2 提供关键的 DQHAX 催化基序，赋予复合物在 DNA 上的切口活性。
- 切除与链识别： 在识别到错配（由 MutSα 发现）后，MutLα 复合物会结合到 DNA 上。在 PCNA 的协助下，PMS2 在包含错配的子链上制造切口，随后由核酸外切酶 I (EXOI) 移除损伤片段。
- 假基因陷阱： PMS2CL（假基因）与 PMS2 的 11-15 号外显子具有 98% 以上的同源性。这导致常规的二代测序（NGS）容易产生误读，临床上通常需要结合长片段 PCR 或专门的生物信息学算法进行区分。
临床景观：遗传表型与鉴别诊断
| 疾病分类 | 变异特征 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 林奇综合征 (Lynch) | 杂合突变 (单拷贝) | 相比 MLH1/MSH2，PMS2 突变携带者的癌症外显率较低。发病年龄通常较晚，结直肠癌风险约 15-20%，子宫内膜癌风险约 15%。 |
| CMMRD 综合征 | 纯合/复合杂合突变 | 临床后果极严重。常见于 PMS2 基因（约占 60% 案例）。特征为儿童期脑瘤、消化道多发肿瘤及咖啡斑。 |
| 免疫组化 (IHC) | 单纯 PMS2 缺失 | 表现为 PMS2(-)/MLH1(+)。这提示 PMS2 基因本身存在突变，而非 MLH1 启动子甲基化导致的继发缺失。 |
治疗策略：从精准诊断到免疫干预
- 免疫检查点抑制剂：
无论林奇综合征还是 CMMRD，由 PMS2 缺失导致的 dMMR/MSI-H 肿瘤对 Pembrolizumab 和 Nivolumab 均有极高缓解率。 - 特殊筛查路径：
对于 IHC 显示 PMS2 缺失的肿瘤，不建议进行 BRAF 突变筛查，应直接进行 PMS2 的胚系突变分析（必须注意假基因干扰）。 - CMMRD 风险预防：
若临床发现儿童同时具备咖啡斑和早发癌，即便常规测序阴性，也应考虑针对 PMS2 进行深度长片段测序（LR-PCR）。
关键关联概念
- MLH1： PMS2 的稳定化伙伴，缺失 MLH1 必然导致 PMS2 随之降解。
- PMS2CL： 干扰诊断的“幽灵”假基因。
- CMMRD： PMS2 双拷贝突变导致的超早发癌症综合征。
- dMMR (错配修复缺陷)： PMS2 功能丧失的分子表型。
学术参考文献与权威点评
[1] Nicolaides NC, et al. (1994). Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature.
[学术点评]：该研究首次克隆了人类 PMS1 和 PMS2 基因，并揭示了它们在遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）中的作用。
[2] Vaughn CP, et al. (2010). Avoidance of pseudogene interference in the detection of PMS2 mutations. Human Mutation.
[学术点评]：详述了 PMS2 假基因 PMS2CL 的复杂性，并提出了临床分子诊断中规避同源干扰的标准流程。
[3] Wimmer K, et al. (2014). Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome. Journal of Medical Genetics.
[学术点评]：定义了 CMMRD 的临床标准，并指出 PMS2 是该综合征中最常见的受累基因。