TP53

TP53（Tumor Protein p53），即肿瘤蛋白 p53，被誉为“基因组卫士”（Guardian of the Genome）。它是人类癌症中突变频率最高（>50%）的基因，也是生物学历史上被研究最透彻的抑癌基因。p53 蛋白本质上是一个应激反应性的转录因子，当细胞感知到DNA损伤、缺氧、致癌基因激活（如 RAS/MYC）或核糖体应激时，p53 会被激活并触发四大防御机制：细胞周期停滞（给修复留时间）、DNA修复、细胞凋亡（若损伤不可逆）以及细胞衰老。TP53 的生殖系突变会导致李-佛美尼综合征 (LFS)，一种极高风险的家族性癌症综合征。而在散发性肿瘤中，TP53 常发生错义突变，这不仅使其丧失抑癌功能（LoF），突变蛋白还会发生聚集并获得促进转移和耐药的新功能（功能获得性, GoF）。

TP53 · 基因档案

Gene & Protein Profile (点击展开)

                   p53 四聚体结合 DNA

基因组卫士 / 转录因子

基因符号	TP53
全称	Tumor Protein p53
染色体位置	17p13.1
Entrez ID	7157
HGNC ID	11998
UniProt	P04637
分子量	53 kDa (表观), ~43.7 kDa (实际)
负向调节因子	MDM2, MDM4 (MDMX)
关键结构域	DNA 结合域 (DBD), 四聚化域 (OD)

分子机制：生死的抉择者

p53 的活性受到极其精细的翻译后修饰调控，其核心在于与 E3 泛素连接酶 MDM2 构成的负反馈回路。

• 正常状态：MDM2 的束缚
  在健康细胞中，p53 的水平极低且不稳定。这是因为 MDM2 会结合 p53 的 N 端反式激活结构域 (TAD)，阻断其转录活性，并作为 E3泛素连接酶 促进其发生多聚泛素化，使其被 26S蛋白酶体 快速降解（半衰期仅约 20 分钟）。
• 应激激活：磷酸化解锁
  当发生 DNA损伤 (DSB/SSB) 时，感应激酶 ATM、ATR 及下游的 Chk1/Chk2 会迅速磷酸化 p53 的 N 端关键位点（如 Ser15, Ser20）。这种磷酸化修饰产生的空间位阻或电荷排斥破坏了 MDM2-p53 的结合，使 p53 逃避降解，迅速在核内积累并形成活性四聚体。
• 转录效应：三大命运
  活化的 p53 结合 DNA 上的 p53 反应元件 (p53-RE)，启动靶基因转录，决定细胞命运：
  1. 细胞周期停滞： 强力诱导 p21 (CDKN1A) 表达，抑制 CDK2/Cyclin E 复合物，使细胞停滞在 G1期，为 DNA 修复争取时间。
  2. DNA修复： 上调 p53R2、GADD45 等基因协助修复。
  3. 细胞凋亡： 如果损伤过于严重无法修复，p53 会转而激活促凋亡 BH3-only 蛋白（如 PUMA、NOXA）和 BAX，诱导线粒体外膜透化 (MOMP)，启动不可逆的程序性死亡。
  4. 铁死亡： 通过抑制 SLC7A11 调节胱氨酸代谢，促进铁死亡。

临床景观：最常见的癌症突变

TP53 的突变模式与大多数抑癌基因（主要发生无义突变或缺失）截然不同，它主要发生错义突变，且集中在 DNA 结合域。

疾病状态	突变特征	临床意义
李-佛美尼综合征 (LFS)	生殖系突变 (Germline)	常染色体显性遗传病。患者在非常年轻时即发生多种癌症（如软组织肉瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤、肾上腺皮质癌）。女性终身患癌风险接近 100%，男性约 70%。
实体瘤 (卵巢/肺/肠/胰)	体细胞突变 (Somatic Hotspots)	超过 95% 的高级别浆液性卵巢癌和 50% 的肺癌携带 TP53 突变。常见热点位于DNA结合域（如 R175, R248, R273）。这些突变蛋白不仅丧失抑癌功能 (LoF)，还会聚集并灭活其他家族成员（如 p63, p73），表现出强烈的“显性负效应”和“功能获得性” (GoF)，促进侵袭转移。
MDM2扩增肿瘤	野生型 p53 (WT)	在去分化脂肪肉瘤等肿瘤中，TP53 基因本身是正常的，但由于 MDM2 基因扩增，导致 p53 蛋白被过度降解，功能受抑。这为使用 MDM2 抑制剂提供了精准治疗窗口。

治疗策略：复活卫士的艰难尝试

靶向 TP53 的策略主要分为两类：针对突变型 p53 的“复活/结构修正”，以及针对野生型 p53 的“MDM2 阻断”。

• 复活突变型 p53 (Reactivation)：
  APR-246 (Eprenetapopt)：
  机制： 前药，在体内转化为 MQ（亚甲基奎宁环酮），共价结合 p53 核心结构域的半胱氨酸（Cys124/277），充当“分子伴侣”重塑蛋白质构象，使突变型 p53 重新折叠并恢复结合 DNA 的能力。
  现状： 曾获 FDA 突破性疗法认定用于 TP53突变MDS，但在 III 期临床中未能达到主要终点，目前正在探索联合疗法。
  COTI-2： 另一种正处于临床试验的小分子复活剂，针对多种突变类型。
• 阻断 MDM2 (针对野生型 p53)：
  Nutlins (如 Idasanutlin, Milademetan)：
  机制： 占据 MDM2 上结合 p53 的疏水口袋，阻止 MDM2 泛素化 p53，从而在 MDM2 扩增的肿瘤中恢复 p53 水平。
  挑战： 主要副作用是骨髓抑制（正常造血干细胞也依赖 MDM2 存活）和胃肠道毒性，限制了其临床剂量和依从性。
• 基因治疗：
  Gendicine (今又生)：
  机制： 携带野生型 TP53 基因的重组人 5 型腺病毒。
  地位： 2003 年在中国获批用于头颈部鳞状细胞癌，是全球首个获批的基因治疗药物。

关键关联概念

• 基因组卫士： p53 的经典绰号，强调其维护基因组稳定性的核心功能。
• 李-佛美尼综合征： TP53 生殖系突变导致的遗传性癌症综合征。
• MDM2： p53 的死对头和主要负调控因子。
• 显性负效应 (Dominant Negative)： 突变 p53 干扰野生型 p53 功能的现象。
• p21： p53 下游执行细胞周期停滞的关键分子。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Lane DP. (1992). Cancer. p53, guardian of the genome. Nature.
[学术点评]：概念基石。David Lane 正式提出了“基因组卫士”这一概念，精准概括了 p53 在监测 DNA 完整性中的核心角色，成为生物医学史上引用率最高的比喻之一。

[2] Malkin D, Li FP, et al. (1990). Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science.
[学术点评]：临床发现。首次揭示了 TP53 生殖系突变是李-佛美尼综合征（Li-Fraumeni Syndrome）的分子基础，建立了遗传性癌症与特定基因突变的直接联系。

[3] Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harris CC. (1991). p53 mutations in human cancers. Science.
[学术点评]：突变图谱。Bert Vogelstein 等人首次系统性地总结了 p53 在各类人类肿瘤中的突变频率和分布，确立了其作为人类癌症中“突变之王”的地位。

[4] Vassilev LT, et al. (2004). In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2. Science.
[学术点评]：药物突破。罗氏团队发现了 Nutlins，这是首个能有效阻断 MDM2-p53 蛋白相互作用的小分子，证明了通过非基因毒性手段激活野生型 p53 治疗癌症的可行性。

[5] Freed-Pastor WA, Prives C. (2012). Mutant p53: one name, many proteins. Genes & Development.
[学术点评]：机制综述。哥伦比亚大学 Carol Prives 教授深入剖析了突变型 p53 的“功能获得性”（Gain-of-Function），指出突变 p53 不仅仅是丧失了抑癌功能，更是一个主动的致癌因子。

[6] Kastenhuber ER, Lowe SW. (2017). Putting p53 in Context. Cell.
[学术点评]：现代综述。Scott Lowe 系统阐述了 p53 在不同组织、不同突变类型下的复杂功能网络，重新定义了我们对 p53 肿瘤抑制机制的理解（不仅仅是凋亡和周期阻滞）。

[7] Bykov VJ, et al. (2018). Targeting p53 for cancer therapy. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：治疗现状。全面总结了针对 p53 的治疗策略，特别是详细讨论了 APR-246 复活突变型 p53 的机制，是理解 p53 转化医学现状的必读文献。

TP53 · 知识图谱关联

           MDM2 • 李-佛美尼综合征 • 细胞凋亡 • APR-246 • p21 • ATM • DNA损伤 • 转录因子 • 肿瘤抑制因子 • 功能获得性 • Idasanutlin • 铁死亡