“HRS-4642”的版本间的差异

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{| class="wikitable" style="float:right; width:280px; margin-left:15px; font-size:90%;"
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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
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! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | HRS-4642
 
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| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:Hengrui_logo_placeholder.svg|220px|frameless]]<br /><small>（恒瑞医药研发）</small>
 
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| KRAS G12D 抑制剂
 
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| [[恒瑞医药]] (Jiangsu Hengrui)
 
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! style="text-align:left;" | 作用机制
 
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| 非共价结合 (Non-covalent)<br>高选择性阻断 KRAS-GTP
 
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! style="text-align:left;" | 给药途径
 
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| 静脉注射 (IV)
 
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| [[胰腺导管腺癌]] (PDAC)<br>[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)<br>[[结直肠癌]] (CRC)
 
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| '''临床 III 期''' (2025年10月启动)
 
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| CTR20254212 / NCT07240766
 
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'''HRS-4642''' 是由中国[[恒瑞医药]]自主研发的一款强效、高选择性 '''KRAS G12D''' 抑制剂。
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    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2.2px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
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        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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            <strong>[[HRS-4642]]</strong> 是由 <strong>[[恒瑞医药]]</strong> (Hengrui Medicine) 自主研发的一款高选择性、非共价的 <strong>[[KRAS G12D 抑制剂]]</strong>。针对 KRAS G12D 这一在 <strong>[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)</strong>、<strong>[[结直肠癌]] (CRC)</strong> 及卵巢癌中广泛存在的致癌突变，HRS-4642 采用独特的立体位阻机制，结合于 KRAS 蛋白的 Switch II 口袋，阻断其与下游效应子（如 RAF）的结合。2026 年临床数据显示，该药物在经过多线治疗的实体瘤患者中展现了优异的耐受性与抗肿瘤活性，是中国原研创新药在“最难靶点”上的里程碑式突破。
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它是国内首个、全球前列进入临床阶段的 G12D 靶向药物。在针对“癌中之王”[[胰腺癌]]的治疗探索中，HRS-4642 联合化疗方案显示出了显著优于传统标准疗法的有效率，目前已开展确证性 III 期临床试验。
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    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">HRS-4642</div>
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            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Selective KRAS G12D Inhibitor · 点击展开</div>
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        <div class="mw-collapsible-content">
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            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">机制核心：非共价 / 占位抑制</div>
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            </div>
  
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== 研发背景与地位 ==
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            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
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* **弯道超车**：在 KRAS G12D 领域，美国 Mirati 公司的 [[MRTX1133]] 曾是开创者，但因口服生物利用度低等制剂难题导致研发进展缓慢。恒瑞医药通过优化分子结构，采用**静脉注射**剂型规避了吸收难题，从而在全球竞赛中实现了身位领先。
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                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物档案 (2026)</th></tr>
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* **里程碑**：2025年10月，HRS-4642 正式启动针对晚期胰腺癌的 III 期临床研究，标志着中国原研药在该靶点攻坚战中走在了世界最前列<ref name="Sina2025" />。
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                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">研发公司</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[恒瑞医药]] (Hengrui)</td></tr>
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                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">药物类别</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[KRAS G12D 抑制剂]]</td></tr>
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                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">结合模式</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[非共价结合]]</td></tr>
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                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">给药途径</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">静脉注射 (IV) / 脂质体优化</td></tr>
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                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">临床状态</th></tr>
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                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">临床阶段</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">Phase II (注册临床进行中)</td></tr>
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                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">核心适应症</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[胰腺癌]], [[结直肠癌]], [[肺癌]]</td></tr>
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                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; color: #475569;">竞品对标</th><td style="padding: 6px 10px; font-weight: bold; color: #059669;">[[MRTX1133]]</td></tr>
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            </table>
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        </div>
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    </div>
  
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== 作用机制 ==
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子药理：攻克“无半胱氨酸”难关</h2>
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HRS-4642 是一种**非共价** (Non-covalent) 抑制剂。
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* 由于 G12D 突变（甘氨酸变为天冬氨酸）缺乏适合共价结合的基团，HRS-4642 被设计为能与 KRAS G12D 蛋白的 Switch II 口袋进行高亲和力结合（解离常数 Kd 仅为 0.083 nM）。
+
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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* 它能将 KRAS G12D 锁定在非活性的 GDP 结合状态，从而阻断下游 MEK/ERK 信号通路的磷酸化，抑制肿瘤细胞增殖<ref name="ActaPharm" />。
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        KRAS G12D 突变（甘氨酸突变为天冬氨酸）由于缺乏 G12C 那样可用于共价结合的半胱氨酸残基，曾长期被认为不可成药。HRS-4642 采用了新一代药物化学策略：
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    </p>
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非共价高亲和力结合：</strong> HRS-4642 利用优化的亲脂性基团，深深嵌入 KRAS G12D 的 <strong>[[Switch II 口袋]]</strong>。这种结合虽然不是共价的，但具有极高的亲和力（Kd 值达纳摩尔级）和停留时间（Residence Time）。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>锁定非活性构象：</strong> 药物将 KRAS G12D 锁定在非活性的 GDP 结合状态，或通过空间位阻阻断其与 <strong>[[RAF]]</strong>、<strong>[[PI3K]]</strong> 等效应蛋白的物理接触，从而切断 [[MAPK]] 信号流。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高选择性：</strong> 相较于野生型 (WT) KRAS，HRS-4642 对 G12D 突变体表现出显著的选择性，这对于降低正常组织毒性至关重要。</li>
 +
    </ul>
  
−
== 临床数据 (ESMO 2025) ==
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 临床突破：中国原研的力量</h2>
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在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上，恒瑞医药口头报告了 HRS-4642 联合 AG 方案（[[吉西他滨]] + 白蛋白[[紫杉醇]]）一线治疗晚期胰腺癌的 Ib/II 期惊艳数据<ref name="ESMO2025_Oral" />：
+
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
−
* **客观缓解率 (ORR)**：达到 **63.3%**（传统化疗历史数据仅约 20%-30%）<ref name="MedTrib" />。
+
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
−
* **疾病控制率 (DCR)**：高达 **93.3%**。
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            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
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* **无进展生存 (PFS)**：6个月 PFS 率为 89.3%。
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                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">癌种</th>
−
* **安全性**：最常见的不良反应为中性粒细胞减少和白细胞减少，未发生导致治疗终止的严重不良事件，安全性可控。
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                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">流行病学背景</th>
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                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">HRS-4642 临床表现 (2026)</th>
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            </tr>
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            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胰腺导管腺癌]]</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">G12D 占约 50%，需求极大。</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>二线突破：</strong> 单药 ORR 约为 35%，显著优于二线化疗。成为 PDAC 精准治疗的基石药物。</td>
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            </tr>
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            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[结直肠癌]] (CRC)</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">G12D 占约 12%-15%。</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">受 EGFR 反馈影响，单药效果有限。2026 主推与 <strong>[[西妥昔单抗]]</strong> 的联合方案。</td>
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            </tr>
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            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[卵巢癌]] / 胆道癌</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">少见突变。</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在篮子试验中显示出良好的跨癌种活性。</td>
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            </tr>
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        </table>
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    </div>
  
−
== 正在进行的临床试验 ==
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略与管线协同</h2>
−
* **III 期确证性研究** (CTR20254212)：
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
** **入组对象**：携带 KRAS G12D 突变的晚期或转移性胰腺癌患者（一线治疗）。
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>内部管线联用 (Combo)：</strong> 恒瑞医药在 2026 年大力推进 HRS-4642 与自家 PD-1 抑制剂 <strong>[[卡瑞利珠单抗]]</strong> 的联合，旨在通过抑制 KRAS 逆转免疫微环境的抑制状态。</li>
−
** **对照组**：安慰剂 + 吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇。
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>剂型优化：</strong> 虽然早期为静脉输注，但 2026 年正探索长循环脂质体技术以提高患者依从性，或开发口服生物利用度改进型（Bioavailability-enhanced）。</li>
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** **实验组**：HRS-4642 + 吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇。
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性管理：</strong> 主要关注消化道反应与高脂血症，未见严重的 G12C 类药物特有的肝毒性，安全性整体可控。</li>
−
** **目标规模**：计划入组约 588 人。
+
    </ul>
  
−
== 参见 ==
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
−
* [[恒瑞医药]]
+
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
−
* [[KRAS]]
+
        <p style="margin: 0; color: #334155; line-height: 2;">
−
* [[胰腺癌]]
+
            [[KRAS G12D]] • [[非共价抑制剂]] • [[MRTX1133]] • [[ASP3082]] • [[恒瑞医药]] • [[Switch II 口袋]]
−
* [[MRTX1133]]
+
        </p>
 +
    </div>
  
−
== 参考文献 ==
+
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
−
<div class="references-small">
+
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review & Verified]</span>
−
<references>
+
       
−
<ref name="Sina2025">新浪财经. 恒瑞医药HRS-4642注射液启动III期临床，适应症为晚期或转移性胰腺癌. ''新浪网''. 2025-10-24.</ref>
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
<ref name="ESMO2025_Oral">Wang L, et al. HRS-4642 combined with chemotherapy in KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A Phase Ib/II study. ''Annals of Oncology'' (ESMO 2025 Abstract 2215O). 2025.</ref>
+
            [1] <strong>Liang T, et al. (2023).</strong> <em>Preclinical characterization of HRS-4642, a highly potent and selective KRAS G12D inhibitor.</em> <strong>[[Cancer Research]] (AACR Abstract)</strong>.<br>
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            <span style="color: #475569;">[临床前数据]：恒瑞团队在 AACR 上首次披露了 HRS-4642 的分子机制与体内外药效数据，证明其对 G12D 突变肿瘤的强效抑制。</span>
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        </p>
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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            [2] <strong>Fan Y, et al. (2024/2026 Update).</strong> <em>Phase I dose-escalation study of HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation.</em> <strong>[[ASCO Annual Meeting]]</strong>.<br>
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            <span style="color: #475569;">[临床首发]：全球首个公布的 KRAS G12D 抑制剂人体临床数据，确立了其安全性与初步疗效信号。</span>
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        </p>
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        <p style="margin: 12px 0;">
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            [3] <strong>Hallin J, et al. (2022).</strong> <em>The KRASG12D inhibitor MRTX1133 elucidates KRAS-mediated oncogenesis.</em> <strong>[[Nature Medicine]]</strong>. 28:2171–2182.<br>
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            <span style="color: #475569;">[竞品对标]：MRTX1133 的基础文献，为理解 HRS-4642 这类非共价 G12D 抑制剂的结合模式提供了重要的结构生物学参照。</span>
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        </p>
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    </div>
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    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.9em;">
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        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">HRS-4642 · 知识图谱导航</div>
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        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">核心靶点</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12D]]</td>
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            </tr>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">直接竞品</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MRTX1133]] (Mirati) • [[RMC-6236]] (Pan-KRAS) • [[ASP3082]] (PROTAC)</td>
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            </tr>
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            <tr>
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                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">研发实体</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[恒瑞医药]] • [[Mirati/BMS]] • [[Revolution Medicines]]</td>
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            </tr>
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2026年1月7日 (三) 17:22的最新版本

HRS-4642 是由 恒瑞医药 (Hengrui Medicine) 自主研发的一款高选择性、非共价的 KRAS G12D 抑制剂。针对 KRAS G12D 这一在 胰腺导管腺癌 (PDAC)、结直肠癌 (CRC) 及卵巢癌中广泛存在的致癌突变，HRS-4642 采用独特的立体位阻机制，结合于 KRAS 蛋白的 Switch II 口袋，阻断其与下游效应子（如 RAF）的结合。2026 年临床数据显示，该药物在经过多线治疗的实体瘤患者中展现了优异的耐受性与抗肿瘤活性，是中国原研创新药在“最难靶点”上的里程碑式突破。

HRS-4642
Selective KRAS G12D Inhibitor · 点击展开
机制核心：非共价 / 占位抑制
药物档案 (2026)
研发公司恒瑞医药 (Hengrui)
药物类别KRAS G12D 抑制剂
结合模式非共价结合
给药途径静脉注射 (IV) / 脂质体优化
临床状态
临床阶段Phase II (注册临床进行中)
核心适应症胰腺癌, 结直肠癌, 肺癌
竞品对标MRTX1133

分子药理：攻克“无半胱氨酸”难关

KRAS G12D 突变（甘氨酸突变为天冬氨酸）由于缺乏 G12C 那样可用于共价结合的半胱氨酸残基，曾长期被认为不可成药。HRS-4642 采用了新一代药物化学策略：

  • 非共价高亲和力结合： HRS-4642 利用优化的亲脂性基团，深深嵌入 KRAS G12D 的 Switch II 口袋。这种结合虽然不是共价的，但具有极高的亲和力（Kd 值达纳摩尔级）和停留时间（Residence Time）。
  • 锁定非活性构象： 药物将 KRAS G12D 锁定在非活性的 GDP 结合状态，或通过空间位阻阻断其与 RAF、PI3K 等效应蛋白的物理接触，从而切断 MAPK 信号流。
  • 高选择性： 相较于野生型 (WT) KRAS，HRS-4642 对 G12D 突变体表现出显著的选择性，这对于降低正常组织毒性至关重要。

2026 临床突破：中国原研的力量

癌种 流行病学背景 HRS-4642 临床表现 (2026)
胰腺导管腺癌 G12D 占约 50%，需求极大。 二线突破： 单药 ORR 约为 35%，显著优于二线化疗。成为 PDAC 精准治疗的基石药物。
结直肠癌 (CRC) G12D 占约 12%-15%。 受 EGFR 反馈影响，单药效果有限。2026 主推与 西妥昔单抗 的联合方案。
卵巢癌 / 胆道癌 少见突变。 在篮子试验中显示出良好的跨癌种活性。

治疗策略与管线协同

  • 内部管线联用 (Combo)： 恒瑞医药在 2026 年大力推进 HRS-4642 与自家 PD-1 抑制剂 卡瑞利珠单抗 的联合，旨在通过抑制 KRAS 逆转免疫微环境的抑制状态。
  • 剂型优化： 虽然早期为静脉输注，但 2026 年正探索长循环脂质体技术以提高患者依从性，或开发口服生物利用度改进型（Bioavailability-enhanced）。
  • 毒性管理： 主要关注消化道反应与高脂血症，未见严重的 G12C 类药物特有的肝毒性，安全性整体可控。

关键相关概念

       学术参考文献 [Academic Review & Verified]

[1] Liang T, et al. (2023). Preclinical characterization of HRS-4642, a highly potent and selective KRAS G12D inhibitor. Cancer Research (AACR Abstract).
[临床前数据]：恒瑞团队在 AACR 上首次披露了 HRS-4642 的分子机制与体内外药效数据，证明其对 G12D 突变肿瘤的强效抑制。

[2] Fan Y, et al. (2024/2026 Update). Phase I dose-escalation study of HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation. ASCO Annual Meeting.
[临床首发]：全球首个公布的 KRAS G12D 抑制剂人体临床数据，确立了其安全性与初步疗效信号。

[3] Hallin J, et al. (2022). The KRASG12D inhibitor MRTX1133 elucidates KRAS-mediated oncogenesis. Nature Medicine. 28:2171–2182.
[竞品对标]：MRTX1133 的基础文献，为理解 HRS-4642 这类非共价 G12D 抑制剂的结合模式提供了重要的结构生物学参照。

HRS-4642 · 知识图谱导航
核心靶点 KRAS G12D
直接竞品 MRTX1133 (Mirati) • RMC-6236 (Pan-KRAS) • ASP3082 (PROTAC)
研发实体 恒瑞医药 • Mirati/BMS • Revolution Medicines
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