“HRS-4642”的版本间的差异

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{| class="wikitable" style="float:right; width:280px; margin-left:15px; font-size:90%;"
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<div style="padding: 0 3.5%; line-height: 1.8; color: #334155; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif;">
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! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | HRS-4642
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'''HRS-4642''' 是一款由中国[[恒瑞医药]]自主研发的强效、高选择性 '''KRAS<sup>G12D</sup>''' 小分子抑制剂。作为国内首个、全球前列进入确证性 III 期临床阶段的 KRAS<sup>G12D</sup> 靶向药物，HRS-4642 通过非共价结合机制，打破了胰腺癌等实体瘤中该靶点长期“不可成药”的困境。在 2025 年 ESMO 年会上披露的数据显示，其联合化疗在一线治疗晚期胰腺癌中展现了突破性的客观缓解率。
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<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 310px; margin: 0 0 10px 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; background-color: #ffffff; overflow: hidden; box-shadow: 0 2px 10px rgba(0,0,0,0.03);">
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{| class="wikitable sortable mw-collapsible" style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse;"
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|+ style="font-size: 1.15em; font-weight: bold; padding: 15px; color: #1e3a8a; background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6; text-align: center;" | HRS-4642 <br><span style="font-size: 0.75em; font-weight: normal; color: #64748b;">(Hengrui Medicine)</span>
 
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| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:Hengrui_logo_placeholder.svg|220px|frameless]]<br /><small>（恒瑞医药研发）</small>
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! style="text-align:left;" | 药物类型
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| KRAS G12D 抑制剂
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<div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 15px; font-weight: 500;">KRAS<sup>G12D</sup> 抑制剂 • 中国原研</div>
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! style="text-align:left;" | 研发公司
 
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| [[恒瑞医药]] (Jiangsu Hengrui)
 
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! style="text-align:left;" | 作用机制
 
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| 非共价结合 (Non-covalent)<br>高选择性阻断 KRAS-GTP
 
 
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! style="text-align:left;" | 给药途径
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; width: 40%;" | 分子式
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| 静脉注射 (IV)
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | C<sub>34</sub>H<sub>35</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>3</sub>
 
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! style="text-align:left;" | 核心适应症
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 分子量
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| [[胰腺导管腺癌]] (PDAC)<br>[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)<br>[[结直肠癌]] (CRC)
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 632.68
 
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! style="text-align:left;" | 研发状态
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | CAS 号
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| '''临床 III 期''' (2025年10月启动)
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 2836263-09-1
 
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! style="text-align:left;" | 注册号
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #64748b; font-weight: 600;" | 研发阶段
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| CTR20254212 / NCT07240766
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| style="padding: 10px 15px; color: #b91c1c; font-weight: bold;" | 临床 III 期
 
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'''HRS-4642''' 是由中国[[恒瑞医药]]自主研发的一款强效、高选择性 '''KRAS G12D''' 抑制剂。
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== 理化性质 (Chemical Properties) ==
  
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它是国内首个、全球前列进入临床阶段的 G12D 靶向药物。在针对“癌中之王”[[胰腺癌]]的治疗探索中，HRS-4642 联合化疗方案显示出了显著优于传统标准疗法的有效率，目前已开展确证性 III 期临床试验。
 
  
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== 研发背景与地位 ==
 
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* **弯道超车**：在 KRAS G12D 领域，美国 Mirati 公司的 [[MRTX1133]] 曾是开创者，但因口服生物利用度低等制剂难题导致研发进展缓慢（甚至有报道称已停止开发）。恒瑞医药通过优化分子结构，采用**静脉注射**剂型规避了吸收难题，从而在全球竞赛中实现了身位领先。
 
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* **里程碑**：2025年10月，HRS-4642 正式启动针对晚期胰腺癌的 III 期临床研究，标志着中国原研药在该靶点攻坚战中走在了世界最前列<ref name="Sina2025" />。
 
  
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== 作用机制 ==
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根据 TargetMol 提供的化学分析数据，HRS-4642 的核心理化参数如下：
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HRS-4642 是一种**非共价** (Non-covalent) 抑制剂。
 
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* 由于 G12D 突变（甘氨酸变为天冬氨酸）缺乏适合共价结合的基团，HRS-4642 被设计为能与 KRAS G12D 蛋白的 Switch II 口袋进行高亲和力结合（解离常数 Kd 仅为 0.083 nM）。
 
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* 它能将 KRAS G12D 锁定在非活性的 GDP 结合状态，从而阻断下游 MEK/ERK 信号通路的磷酸化，抑制肿瘤细胞增殖<ref name="ActaPharm" />。
 
  
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== 临床数据 (ESMO 2025) ==
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<table style="width: 92%; margin: 20px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.9em; text-align: left;">
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在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上，恒瑞医药口头报告了 HRS-4642 联合 AG 方案（[[吉西他滨]] + 白蛋白[[紫杉醇]]）一线治疗晚期胰腺癌的 Ib/II 期惊艳数据<ref name="ESMO2025_Oral" />：
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<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
−
* **客观缓解率 (ORR)**：达到 **63.3%**（传统化疗历史数据仅约 20%-30%）。
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<th style="padding: 12px; width: 25%; color: #1e3a8a;">参数名称</th>
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* **疾病控制率 (DCR)**：高达 **93.3%**。
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<th style="padding: 12px; color: #1e3a8a;">具体数值 / 描述</th>
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* **无进展生存 (PFS)**：6个月 PFS 率为 89.3%。
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</tr>
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* **安全性**：最常见的不良反应为中性粒细胞减少和白细胞减少，未发生导致治疗终止的严重不良事件，安全性可控。
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<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">溶解度</td>
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<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">DMSO ≥ 80 mg/mL (推荐使用超声助溶)</td>
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</tr>
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<tr>
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<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">生物活性 (Kd)</td>
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<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;">0.083 nM (对 KRAS<sup>G12D</sup> 高度敏感)</td>
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</tr>
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<tr>
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<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">体内实验配方</td>
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<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45% Saline</td>
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</tr>
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<td style="padding: 10px; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">物理性状</td>
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<td style="padding: 10px;">白色固体粉末 (White Solid)</td>
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== 正在进行的临床试验 ==
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== 研发背景与全球地位 ==
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* **III 期确证性研究** (CTR20254212)：
 
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** **入组对象**：携带 KRAS G12D 突变的晚期或转移性胰腺癌患者（一线治疗）。
 
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** **对照组**：安慰剂 + 吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇。
 
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** **实验组**：HRS-4642 + 吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇。
 
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** **目标规模**：计划入组约 588 人。
 
  
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== 参见 ==
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在 KRAS<sup>G12D</sup> 靶点开发早期，全球竞赛聚焦于突破其“无共价结合位点”的生化局限。恒瑞医药通过分子优化，采用**静脉注射**剂型规避了口服生物利用度低的难题，从而确保了临床有效性。2025 年 10 月，HRS-4642 正式启动针对一线晚期胰腺癌的 III 期临床研究（CTR20254212）。
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* [[恒瑞医药]]
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* [[KRAS]]
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== 临床获益数据 (ESMO 2025) ==
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* [[胰腺癌]]
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* [[MRTX1133]] (竞争对手，已掉队)
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在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上披露的 Ib/II 期研究结果显示，HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）表现卓越：
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* **客观缓解率 (ORR)**：达 **63.3%**。
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* **疾病控制率 (DCR)**：达 **93.3%**。
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* **安全性**：整体安全性可控，未观察到非预期的严重毒性反应。
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== 正在进行的确证性研究 ==
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<table style="width: 88%; margin: 25px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.88em; text-align: left;">
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<tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #64748b;">
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<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 20%; text-align: center;">试验编号</th>
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<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">CTR20254212 (Phase III)</th>
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</tr>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">目标人群</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">KRAS<sup>G12D</sup> 突变的晚期或转移性胰腺导管腺癌。</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">研究终点</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">主要终点为 PFS，次要终点包括 OS 和 ORR。</td>
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</tr>
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== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
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<div class="references-small">
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<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
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<references>
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* [1] **TargetMol.** "HRS-4642 (T88678) Chemical & Biological Data."
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<ref name="Sina2025">新浪财经. 恒瑞医药HRS-4642注射液启动III期临床，适应症为晚期或转移性胰腺癌. ''新浪网''. 2025-10-24.</ref>
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* [2] **Wang L, et al.** "HRS-4642 combined with AG in KRAS G12D-mutated advanced PDAC." *ESMO 2025 Oral*.
−
<ref name="ESMO2025_Oral">Wang L, et al. HRS-4642 combined with chemotherapy in KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A Phase Ib/II study. ''Annals of Oncology'' (ESMO 2025 Abstract 2215O). 2025.</ref>
+
* [3] **新浪财经.** "恒瑞医药HRS-4642启动确证性III期临床研究." 2025-10-24.
−
<ref name="ActaPharm">刘晓宇, 等. 靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂研究进展. ''药学学报''. 2023;58(6):1460.</ref>
 
−
<ref name="MedTrib">中国医学论坛报. 2025 ESMO年会中国E声 | 突破60%客观缓解率！KRAS G12D突变晚期胰腺癌迎来新希望. 2025-10-14.</ref>
 
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</references>
 
 
</div>
 
</div>
  
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[[Category:酶抑制剂]]
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<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
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[[Category:恒瑞医药]]
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<div style="background-color: #f1f5f9; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #1e3a8a;">HRS-4642 诊疗决策导航</div>
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[[Category:中国创新药]]
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! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 药物核心
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[非共价抑制剂]] • [[静脉注射]] • [[KRAS<sup>G12D</sup>]]
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! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 联合方向
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[多肽疫苗]] • [[AG化疗方案]] • [[TCR-T免疫调节]]
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| style="padding: 10px;" | [[智慧医生]] • [[yixue.com知识库]] • [[确证性III期研究]]
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2025年12月27日 (六) 17:17的最新版本

HRS-4642 是一款由中国恒瑞医药自主研发的强效、高选择性 KRASG12D 小分子抑制剂。作为国内首个、全球前列进入确证性 III 期临床阶段的 KRASG12D 靶向药物，HRS-4642 通过非共价结合机制，打破了胰腺癌等实体瘤中该靶点长期“不可成药”的困境。在 2025 年 ESMO 年会上披露的数据显示，其联合化疗在一线治疗晚期胰腺癌中展现了突破性的客观缓解率。

HRS-4642
(Hengrui Medicine)
生成缩略图出错：无法找到文件
KRASG12D 抑制剂 • 中国原研
分子式 C34H35F3N6O3
分子量 632.68
CAS 号 2836263-09-1
研发阶段 临床 III 期

理化性质 (Chemical Properties)

根据 TargetMol 提供的化学分析数据，HRS-4642 的核心理化参数如下：

参数名称 具体数值 / 描述
溶解度 DMSO ≥ 80 mg/mL (推荐使用超声助溶)
生物活性 (Kd) 0.083 nM (对 KRASG12D 高度敏感)
体内实验配方 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45% Saline
物理性状 白色固体粉末 (White Solid)

研发背景与全球地位

在 KRASG12D 靶点开发早期，全球竞赛聚焦于突破其“无共价结合位点”的生化局限。恒瑞医药通过分子优化，采用**静脉注射**剂型规避了口服生物利用度低的难题，从而确保了临床有效性。2025 年 10 月，HRS-4642 正式启动针对一线晚期胰腺癌的 III 期临床研究（CTR20254212）。

临床获益数据 (ESMO 2025)

在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上披露的 Ib/II 期研究结果显示，HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）表现卓越：

  • **客观缓解率 (ORR)**：达 **63.3%**。
  • **疾病控制率 (DCR)**：达 **93.3%**。
  • **安全性**：整体安全性可控，未观察到非预期的严重毒性反应。

正在进行的确证性研究

试验编号 CTR20254212 (Phase III)
目标人群 KRASG12D 突变的晚期或转移性胰腺导管腺癌。
研究终点 主要终点为 PFS，次要终点包括 OS 和 ORR。

参考文献

  • [1] **TargetMol.** "HRS-4642 (T88678) Chemical & Biological Data."
  • [2] **Wang L, et al.** "HRS-4642 combined with AG in KRAS G12D-mutated advanced PDAC." *ESMO 2025 Oral*.
  • [3] **新浪财经.** "恒瑞医药HRS-4642启动确证性III期临床研究." 2025-10-24.
HRS-4642 诊疗决策导航
药物核心 非共价抑制剂 • 静脉注射 • [[KRASG12D]]
联合方向 多肽疫苗 • AG化疗方案 • TCR-T免疫调节
决策支撑 智慧医生 • yixue.com知识库 • 确证性III期研究
常见癌症
各类肿瘤
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肿瘤医院
医学书摘
取自“https://www.yixue.com/index.php?title=HRS-4642&oldid=311082”