“HRS-4642”的版本间的差异

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== 1. 简介 (Introduction) ==
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<div style="padding: 0 3.5%; line-height: 1.8; color: #334155; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif;">
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HRS-4642 是由中国恒瑞医药（Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd.）自主研发的一款强效、高选择性的 KRAS G12D 抑制剂。它是国内首个、全球范围内较早进入临床试验阶段的针对 KRAS G12D 突变的靶向药物。
 
  
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== 2. 研发背景与意义 (Background) ==
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'''HRS-4642''' 是一款由中国[[恒瑞医药]]自主研发的强效、高选择性 '''KRAS<sup>G12D</sup>''' 小分子抑制剂。作为国内首个、全球前列进入确证性 III 期临床阶段的 KRAS<sup>G12D</sup> 靶向药物，HRS-4642 通过非共价结合机制，打破了胰腺癌等实体瘤中该靶点长期“不可成药”的困境。在 2025 年 ESMO 年会上披露的数据显示，其联合化疗在一线治疗晚期胰腺癌中展现了突破性的客观缓解率。
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靶点：KRAS 是实体瘤中最常见的突变[[基因]]之一。其中，KRAS G12D 突变是 KRAS 突变中最常见的亚型，广泛存在于[[胰腺癌]]、[[结直肠癌]]和[[非小细胞肺癌]]中。
 
  
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突破：长期以来，KRAS G12D 被认为是“不可成药”的靶点。HRS-4642 的出现填补了该领域的临床空白，旨在解决传统疗法对该[[突变]]类型疗效有限的问题。
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<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 310px; margin: 0 0 10px 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; background-color: #ffffff; overflow: hidden; box-shadow: 0 2px 10px rgba(0,0,0,0.03);">
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{| class="wikitable sortable mw-collapsible" style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse;"
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|+ style="font-size: 1.15em; font-weight: bold; padding: 15px; color: #1e3a8a; background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6; text-align: center;" | HRS-4642 <br><span style="font-size: 0.75em; font-weight: normal; color: #64748b;">(Hengrui Medicine)</span>
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| colspan="2" style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #ffffff;" |
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<div style="width: 260px; margin: 0 auto; display: flex; align-items: center; justify-content: center;">
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    [[文件:CgoaEWhZ 6yEKJXUAAAAAG BHI350.png|260px]]
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</div>
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<div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 15px; font-weight: 500;">KRAS<sup>G12D</sup> 抑制剂 • 中国原研</div>
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; width: 40%;" | 分子式
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | C<sub>34</sub>H<sub>35</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>3</sub>
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 分子量
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 632.68
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | CAS 号
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 2836263-09-1
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|-
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #64748b; font-weight: 600;" | 研发阶段
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| style="padding: 10px 15px; color: #b91c1c; font-weight: bold;" | 临床 III 期
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|}
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</div>
  
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== 3. 作用机制 (Mechanism of Action) ==
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== 理化性质 (Chemical Properties) ==
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直接抑制：HRS-4642 能够特异性地、非共价地结合 KRAS G12D 突变蛋白，具有极高的亲和力（Kd = 0.083 nM）。
 
  
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阻断通路：通过结合突变蛋白，抑制下游 [[MEK]] 和 [[ERK]] 蛋白的磷酸化，从而阻断[[癌细胞]]的[[增殖]]信号通路。
 
  
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微环境重塑：研究表明，HRS-4642 能够重塑[[肿瘤免疫]]微环境，使其从“冷肿瘤”向有利于[[免疫]]攻击的“热肿瘤”转变（即趋向于免疫许可型）。
 
  
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联合增效：临床前研究发现，HRS-4642 与[[蛋白酶]]体抑制剂（如[[卡非佐米]]）联用具有协同抗肿瘤作用。
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根据 TargetMol 提供的化学分析数据，HRS-4642 的核心理化参数如下：
  
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== 4. 临床研究进展 (Clinical Trials) ==
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<table style="width: 92%; margin: 20px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.9em; text-align: left;">
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HRS-4642 目前正处于多项 I/II 期临床试验阶段，主要代号包括 NCT05533463 等。
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<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
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<th style="padding: 12px; width: 25%; color: #1e3a8a;">参数名称</th>
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<th style="padding: 12px; color: #1e3a8a;">具体数值 / 描述</th>
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</tr>
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<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">溶解度</td>
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<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">DMSO ≥ 80 mg/mL (推荐使用超声助溶)</td>
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</tr>
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<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">生物活性 (Kd)</td>
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<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;">0.083 nM (对 KRAS<sup>G12D</sup> 高度敏感)</td>
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</tr>
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<tr>
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<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">体内实验配方</td>
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<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45% Saline</td>
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</tr>
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<tr>
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<td style="padding: 10px; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">物理性状</td>
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<td style="padding: 10px;">白色固体粉末 (White Solid)</td>
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</tr>
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</table>
  
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首秀数据 (ESMO 2023)：
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== 研发背景与全球地位 ==
  
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在 2023 年[[欧洲肿瘤内科学会]] (ESMO) 大会上，同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授口头汇报了 I 期临床研究数据。
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在 KRAS<sup>G12D</sup> 靶点开发早期，全球竞赛聚焦于突破其“无共价结合位点”的生化局限。恒瑞医药通过分子优化，采用**静脉注射**剂型规避了口服生物利用度低的难题，从而确保了临床有效性。2025 年 10 月，HRS-4642 正式启动针对一线晚期胰腺癌的 III 期临床研究（CTR20254212）。
  
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受试群体：既往标准治疗失败的晚期 KRAS G12D 突变实体瘤患者（包括[[肺腺癌]]、[[结直肠癌]]等）。
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== 临床获益数据 (ESMO 2025) ==
  
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安全性：药物耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性 (DLT)。
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在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上披露的 Ib/II 期研究结果显示，HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）表现卓越：
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* **客观缓解率 (ORR)**：达 **63.3%**。
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* **疾病控制率 (DCR)**：达 **93.3%**。
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* **安全性**：整体安全性可控，未观察到非预期的严重毒性反应。
  
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初步疗效：在接受治疗的患者中观察到了部分缓解 (PR) 和病情稳定 (SD)，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
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== 正在进行的确证性研究 ==
  
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正在进行的探索：
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<table style="width: 88%; margin: 25px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.88em; text-align: left;">
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<tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #64748b;">
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<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 20%; text-align: center;">试验编号</th>
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<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">CTR20254212 (Phase III)</th>
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</tr>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">目标人群</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">KRAS<sup>G12D</sup> 突变的晚期或转移性胰腺导管腺癌。</td>
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</tr>
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<tr>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">研究终点</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">主要终点为 PFS，次要终点包括 OS 和 ORR。</td>
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</tr>
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</table>
  
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除了单药治疗，目前已有研究探索 HRS-4642 联合化疗（如 AG 方案：[[吉西他滨]]+白蛋白[[紫杉醇]]）、联合 EGFR 抑制剂（如[[尼妥珠单抗]]）、联合免疫检查点抑制剂（如 Adebrelimab）在胰腺癌等难治性肿瘤中的应用。
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== 参考文献 ==
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<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
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* [1] **TargetMol.** "HRS-4642 (T88678) Chemical & Biological Data."
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* [2] **Wang L, et al.** "HRS-4642 combined with AG in KRAS G12D-mutated advanced PDAC." *ESMO 2025 Oral*.
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* [3] **新浪财经.** "恒瑞医药HRS-4642启动确证性III期临床研究." 2025-10-24.
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</div>
  
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== 5. 适应症 (Indications) ==
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<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
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主要针对携带 KRAS G12D 突变的晚期实体瘤，重点包括：
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<div style="background-color: #f1f5f9; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #1e3a8a;">HRS-4642 诊疗决策导航</div>
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{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
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|-
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! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 药物核心
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[非共价抑制剂]] • [[静脉注射]] • [[KRAS<sup>G12D</sup>]]
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|-
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! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 联合方向
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[多肽疫苗]] • [[AG化疗方案]] • [[TCR-T免疫调节]]
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|-
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! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-right: 1px solid #fff;" | 决策支撑
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| style="padding: 10px;" | [[智慧医生]] • [[yixue.com知识库]] • [[确证性III期研究]]
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|}
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</div>
  
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[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)
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{{底部模板-肿瘤}}
  
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[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)
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</div>
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[[结直肠癌]] (CRC)
 
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[[卵巢癌]]等其他实体瘤
 
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== 参考文献 (References) ==
 
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ESMO 2023 会议报告:
 
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Zhou, C., et al. "Phase I study of HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation." Annals of Oncology, 2023. (ESMO 2023 Proffered Paper Presentation).
 
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−
注：这是全球范围内首个公布的 KRAS G12D 抑制剂临床数据。
 
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−
学术期刊论文:
 
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−
Wang, J., ..., Ren, S., et al. "Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer." Cancer Cell, 2024 Jun. DOI: 10.1016/j.ccell.2024.06.004.
 
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注：该文章详细阐述了 HRS-4642 的临床前机制及其重塑肿瘤微环境的能力。
 
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临床试验注册信息:
 
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NCT05533463: Phase I Study of HRS-4642 in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring KRAS G12D Mutation. (Source: ClinicalTrials.gov)
 
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NCT07232875: A Phase III Clinical Trial of HRS-4642 in Combination With Chemotherapy vs Placebo in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Advanced or Metastatic Pancreatic Carcinoma Harboring KRAS G12D Gene Mutation.
 
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企业官方公告:
 
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恒瑞医药. "2023 ESMO优选口头报
 

2025年12月27日 (六) 17:17的最新版本

HRS-4642 是一款由中国恒瑞医药自主研发的强效、高选择性 KRASG12D 小分子抑制剂。作为国内首个、全球前列进入确证性 III 期临床阶段的 KRASG12D 靶向药物，HRS-4642 通过非共价结合机制，打破了胰腺癌等实体瘤中该靶点长期“不可成药”的困境。在 2025 年 ESMO 年会上披露的数据显示，其联合化疗在一线治疗晚期胰腺癌中展现了突破性的客观缓解率。

HRS-4642
(Hengrui Medicine)
生成缩略图出错：无法找到文件
KRASG12D 抑制剂 • 中国原研
分子式 C34H35F3N6O3
分子量 632.68
CAS 号 2836263-09-1
研发阶段 临床 III 期

理化性质 (Chemical Properties)

根据 TargetMol 提供的化学分析数据，HRS-4642 的核心理化参数如下：

参数名称 具体数值 / 描述
溶解度 DMSO ≥ 80 mg/mL (推荐使用超声助溶)
生物活性 (Kd) 0.083 nM (对 KRASG12D 高度敏感)
体内实验配方 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45% Saline
物理性状 白色固体粉末 (White Solid)

研发背景与全球地位

在 KRASG12D 靶点开发早期，全球竞赛聚焦于突破其“无共价结合位点”的生化局限。恒瑞医药通过分子优化，采用**静脉注射**剂型规避了口服生物利用度低的难题，从而确保了临床有效性。2025 年 10 月，HRS-4642 正式启动针对一线晚期胰腺癌的 III 期临床研究（CTR20254212）。

临床获益数据 (ESMO 2025)

在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上披露的 Ib/II 期研究结果显示，HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）表现卓越：

  • **客观缓解率 (ORR)**：达 **63.3%**。
  • **疾病控制率 (DCR)**：达 **93.3%**。
  • **安全性**：整体安全性可控，未观察到非预期的严重毒性反应。

正在进行的确证性研究

试验编号 CTR20254212 (Phase III)
目标人群 KRASG12D 突变的晚期或转移性胰腺导管腺癌。
研究终点 主要终点为 PFS，次要终点包括 OS 和 ORR。

参考文献

  • [1] **TargetMol.** "HRS-4642 (T88678) Chemical & Biological Data."
  • [2] **Wang L, et al.** "HRS-4642 combined with AG in KRAS G12D-mutated advanced PDAC." *ESMO 2025 Oral*.
  • [3] **新浪财经.** "恒瑞医药HRS-4642启动确证性III期临床研究." 2025-10-24.
HRS-4642 诊疗决策导航
药物核心 非共价抑制剂 • 静脉注射 • [[KRASG12D]]
联合方向 多肽疫苗 • AG化疗方案 • TCR-T免疫调节
决策支撑 智慧医生 • yixue.com知识库 • 确证性III期研究
常见癌症
各类肿瘤
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取自“https://www.yixue.com/index.php?title=HRS-4642&oldid=311082”