查看“ZG19018”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[ZG19018]]</strong> 是一种由 <strong>[[泽璟制药]]</strong>（Zelgen）自主研发的新型、高选择性口服小分子 <strong>[[KRAS G12C]]</strong> 共价抑制剂。该化合物通过与 KRAS G12C 突变蛋白的半胱氨酸残基形成不可逆的共价结合，将其锁定在失活的 GDP 结合状态，从而阻断下游 <strong>[[MAPK]]</strong> 信号通路的异常激活。作为针对“不可成药”靶点 KRAS 的精准疗法，ZG19018 旨在解决携带 KRAS G12C 突变的晚期 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>、结直肠癌及其他实体瘤的临床治疗难题，目前正处于快速临床开发阶段。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ZG19018</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Selective KRAS G12C Inhibitor · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em;">Small Molecule Profile</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">靶向共价抑制剂</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心靶点</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[KRAS G12C]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类型</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">口服小分子药物</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">6407 (KRAS)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">3845</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">P01116</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (Oral)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发公司</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">[[泽璟制药]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：锁定失活态的精准打击</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ZG19018 的抗肿瘤作用建立在对 KRAS G12C 突变蛋白分子构象的精准控制之上：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Switch-II 口袋结合：</strong> ZG19018 能够特异性地嵌入 KRAS G12C 突变蛋白的 <strong>[[Switch-II 口袋]]</strong>。该口袋仅在蛋白处于非活性的 GDP 结合态时才完全显露。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>不可逆共价修饰：</strong> 分子中的亲电基团与第 12 位突变的 <strong>[[半胱氨酸]]</strong>（Cys12）残基形成稳定的共价键。这种不可逆的锁定机制防止了 GDP 向 GTP 的交换。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>信号级联切断：</strong> 随着活跃态（GTP-bound）KRAS 蛋白的减少，下游 <strong>[[RAF-MEK-ERK]]</strong> 级联反应被显著抑制，直接阻断了诱导细胞过度增殖和存活的核内信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高度选择性：</strong> 由于其设计高度依赖于 G12C 突变特有的半胱氨酸残基，ZG19018 对野生型 KRAS 蛋白的影响极小，从而降低了脱靶毒性。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：针对 KRAS 突变实体的研究矩阵</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验阶段</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究人群</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义评价</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Phase I/II 剂量探索</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KRAS G12C 突变的晚期实体瘤。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">确定最大耐受剂量（MTD）及药代动力学（PK）分布特征。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肺癌扩展队列</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">既往接受过化疗或免疫治疗失败的 NSCLC。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">评估客观缓解率（ORR）及无进展生存期（PFS）的改善。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">联合用药探索</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">与 <strong>[[PD-1 抑制剂]]</strong> 或 <strong>[[SHP2 抑制剂]]</strong> 联用。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在克服单药治疗中常见的旁路代偿及获得性耐药问题。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：安全性管理与精准用药</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>伴随诊断筛选：</strong> 启动治疗前必须通过 <strong>[[NGS 二代测序]]</strong> 或 <strong>[[PCR]]</strong> 检测确认肿瘤组织或循环 DNA（ctDNA）中存在 KRAS G12C 突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>胃肠道反应监测：</strong> 突变抑制剂类药物常伴有轻至中度的恶心、呕吐及腹泻。建议随餐服用或使用预防性对症药物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肝毒性防控：</strong> 需定期监测 <strong>[[转氨酶]]</strong>（ALT/AST）和胆红素水平。若出现 3 级以上升高，需考虑剂量暂停或下调。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药管理策略：</strong> 针对治疗后期可能出现的 <strong>[[获得性耐药]]</strong>（如二次突变或旁路激活），建议及时进行重复活检以指导序贯或联合治疗。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[KRAS G12C]]</strong>：一种将甘氨酸置换为半胱氨酸的点突变，在肺腺癌中发生率约为 13%。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[Sotorasib]]</strong> (AMG-510)：全球首款获批的 KRAS G12C 抑制剂，为 ZG19018 的研发提供了重要的药理标杆。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[共价抑制剂]]</strong>：通过化学反应形成永久结合的药物类型，通常具有更持久的靶标占有率。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[MAPK 通路]]</strong>：调控细胞生长的核心级联，其失调是多种驱动基因突变癌症的共性特征。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Zelgen Pipeline Report.</strong> <em>Discovery and preclinical characterization of ZG19018, a highly potent and selective KRAS G12C inhibitor.</em> <strong>[[CSCO Abstract]]</strong> / <strong>[[Academic Review Update]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[核心点评]：该报告详细披露了 ZG19018 在克服同类药物跨血脑屏障能力及生物利用度方面的改进。</span>
        </p>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Canon J, et al. (2019 Review).</strong> <em>The design of KRAS G12C inhibitors and the evolving landscape of targeting RAS.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. [基础药理参考]
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            ZG19018 (KRAS G12C 抑制剂) · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">药理属性</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[共价结合]] • [[Switch-II 结合]] • [[GDP 状态锁定]] • [[下游信号阻断]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">目标疾病</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[非小细胞肺癌]] • [[结直肠癌]] • [[胰腺癌探索]] • [[KRAS阳性实体瘤]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">竞争药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[Sotorasib]] • [[Adagrasib]] • [[Garsorasib]] • [[D-1553]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">安全性指标</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[转氨酶监测]] • [[胃肠道反应评估]] • [[血肌酐水平]] • [[QT 间期]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>