查看“YAP1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[YAP1]]</strong>（[[Yes Associated Protein 1]]）位于染色体 <strong>[[11q22.1]]</strong>，编码一种关键的转录辅助活化因子。它是 <strong>[[Hippo 通路]]</strong> 的终端执行者，通过感知细胞密度、机械压力及代谢状态来调节基因转录。当通路失活时，[[YAP1]] 进入细胞核结合 <strong>[[TEAD1-4]]</strong>，启动 <em>[[CTGF]]</em>、<em>[[CYR61]]</em> 等促生长基因。由于其在多种实体瘤（如肝癌、肺癌）中的过度激活，[[YAP1]] 已成为当前肿瘤精准药物研发中最受关注的“不可成药”靶点突破方向之一。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden; float: right; margin-left: 20px; margin-bottom: 20px;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[YAP1]] / [[YAP]]</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Hippo Effector (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 10px; font-weight: 600;">[[YAP1]] 蛋白结构域特征</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">[[HGNC]] ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">12844</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Entrez Gene]]</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">10413</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]] ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P46937</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~65 - 75 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心抑制位点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">Ser127 (磷酸化)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要互作伙伴</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[TEAD1-4]], [[LATS1/2]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">相关研究靶药</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #166534;">[[维替泊芬]], TEAD 抑制剂</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：Hippo 通路的“二元开关”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[YAP1]] 的定位与活性受上游激酶链的级联调控，体现了细胞对空间挤压与生化信号的敏感反馈：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>通路开启（抑制态）：</strong> 当 Hippo 通路激活时（如细胞高密度接触），<strong>[[LATS1/2]]</strong> 磷酸化 [[YAP1]] 的 <strong>[[Ser127]]</strong> 位点。这导致 [[YAP1]] 结合 <strong>[[14-3-3 蛋白]]</strong> 并被截留在胞质内，或进一步被磷酸化引发蛋白酶体降解。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>通路关闭（激活态）：</strong> 当通路受抑时，非磷酸化的 [[YAP1]] 易位入核。它通过其 N 端的 TEAD 结合域（TBD）与 <strong>[[TEAD]]</strong> 转录因子家族结合。该复合物招募共激活因子，诱导细胞周期蛋白（如 [[Cyclin D1]]）和抗凋亡因子表达。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>机械感应：</strong> [[YAP1]] 具有独特的机械张力感应能力。在坚硬的细胞外基质上，即使没有 Hippo 通路调节，[[YAP1]] 也能通过细胞骨架应力直接入核，驱动 <strong>[[纤维化]]</strong> 或肿瘤侵袭。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #9f1239 6px solid; font-weight: bold;">临床相关性与肿瘤病理表型</h2>
    
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: center;">
            <tr style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">临床场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">[[YAP1]] 状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 50%;">病理特征与临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[肝细胞癌]] (HCC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">入核比例显著升高</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left; background-color: #fdf2f2;">预示极差的生存期（OS）。[[YAP1]] 驱动肝干细胞向恶性肿瘤细胞转化，并介导对 <strong>[[索拉非尼]]</strong> 的耐药。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">旁路激活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">作为 <strong>[[EGFR-TKI]]</strong> 耐药的重要逃逸机制。[[YAP1]] 激活能代偿 EGFR 信号，维持细胞存活。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胸膜间皮瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">NF2 缺失导致激活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">由于上游抑制因子 <strong>[[NF2]]</strong> 突变，[[YAP1]] 处于持续活跃状态，是该病的关键驱动标志。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f0fdf4; color: #166534; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #166534; font-weight: bold;">治疗策略：从间接抑制到直接阻断</h2>
    <div style="background-color: #f0fdf4; border-left: 5px solid #22c55e; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #14532d; font-size: 1.1em;">针对 [[YAP1]] 轴的干预方向</h3>
        <ul style="margin-bottom: 0; color: #334155; font-size: 0.95em;">
            <li><strong>[[维替泊芬]] (Verteporfin)：</strong> 经典的 YAP1 抑制剂，通过破坏 YAP1-TEAD 相互作用来发挥作用。目前主要用于实验室研究及探索性临床研究。</li>
            <li style="margin-top: 10px;"><strong>[[TEAD 抑制剂]]：</strong> 针对 TEAD 的自棕榈酰化（Palmitoylation）位点开发的小分子（如 <strong>[[IK-930]]</strong>、<strong>[[VT3989]]</strong>），旨在通过靶向转录因子侧实现对 [[YAP1]] 信号的精准拦截。</li>
            <li style="margin-top: 10px;"><strong>联合治疗方案：</strong> 将 YAP1 抑制剂与 <strong>[[MEK 抑制剂]]</strong> 或 <strong>[[KRAS 抑制剂]]</strong> 联用，旨在全方位封锁肿瘤细胞的反馈性逃逸路径。</li>
            <li style="margin-top: 10px;"><strong>[[PROTAC]] 降解：</strong> 利用蛋白降解技术直接针对 [[YAP1]] 蛋白进行清除，是攻克其“无酶活性位点”困局的新路径。</li>
        </ul>
    </div>

    <h2 style="background: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #64748b 6px solid; font-weight: bold;">核心相关概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; font-size: 0.95em;">
        <li><strong>[[TAZ]] (WWTR1)：</strong> [[YAP1]] 的主要同源蛋白，两者功能高度相似且常共同介导致癌信号。</li>
        <li><strong>[[Hippo 通路]]：</strong> 统筹细胞生长、凋亡及接触抑制的核心网络，[[YAP1]] 为其最终效应子。</li>
        <li><strong>[[TEAD1-4]]：</strong> [[YAP1]] 进入细胞核后必须结合的 DNA 结合伴侣。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Zhao B, et al. (2007).</strong> <em>Inactivation of YAP oncoprotein by the Hippo pathway is involved in cell density-dependent growth control and organ size control.</em> <strong>[[Genes & Development]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[里程碑研究]：首次阐明了 [[YAP1]] 受 Hippo 通路磷酸化调控并影响器官发育的核心逻辑。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Moroishi T, et al. (2015).</strong> <em>The Hippo pathway and cancer.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[核心综述]：系统总结了 [[YAP1]] 活性失调在多种人类癌症发生与药物耐药中的全景图。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Dey A, et al. (2020).</strong> <em>YAP/TAZ Signaling in Cancer: Can We Target the Untargetable?</em> <strong>[[Trends in Cancer]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[前沿展望]：解析了针对 [[YAP1]] 转录复合物开发新型小分子抑制剂的挑战与机遇。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[YAP1]] · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[分子功能]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[转录共激活因子]]</strong> • 机械传感器 • 凋亡调节因子</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[交互通路]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Hippo 信号轴]] • [[Wnt 通路]] • [[GPCR 信号]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[应用方向]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[肝癌靶向研发]] • 耐药机制研究 • 组织再生工程</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>