查看“WNT/β-catenin”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>WNT/β-catenin 信号通路</strong>（WNT/β-catenin Signaling Pathway），是一条在进化上高度保守的经典信号转导途径，主导胚胎发育、组织稳态及干细胞维持。在肿瘤学领域，它因在 <strong>[[结直肠癌]]</strong>（CRC）发生发展中的核心驱动作用而闻名（尤其是 <strong>[[APC]]</strong> 基因突变）。近年来，随着免疫治疗的兴起，WNT 通路再次成为焦点：研究发现，肿瘤细胞内 WNT/β-catenin 通路的异常激活，会导致肿瘤微环境呈现独特的<strong>“免疫排除”</strong>（Immune Excluded）表型——即 T 细胞虽然被招募到了肿瘤周边，但被某种机制“拒之门外”，无法穿透基质进入肿瘤实质。这使得该通路成为导致免疫治疗<strong>[[固有耐药]]</strong>的主要机制之一。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">WNT / β-catenin</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Immune Exclusion Driver (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:WNT_Signaling_Immune_Exclusion.png|100px|通路激活导致T细胞排除]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">免疫排除的建筑师</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">关键配体</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">WNTs (如 WNT3A)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键效应子</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[β-catenin]]</strong> (CTNNB1)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键抑制子</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[APC]]</strong>, Axin, GSK-3β</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">高发肿瘤</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">结直肠癌 (>80%)<br>肝癌, 黑色素瘤</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">免疫表型</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[免疫排除]]</strong> (Excluded)</td>
                </tr>
                 <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">成药难度</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">极高 (Undruggable)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：破坏复合物的崩塌</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        WNT 信号通路的开关取决于细胞质中 β-catenin 蛋白的命运。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>WNT 关闭时（“垃圾处理站”工作）：</strong>
            <br>由 <strong>APC</strong>、Axin 和 GSK-3β 组成的“破坏复合物”会捕获 β-catenin，并对其进行磷酸化，标记后由泛素-蛋白酶体系统降解。这确保了 β-catenin 维持在低水平，无法进入细胞核。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>WNT 开启时（或 APC 突变时）：</strong>
            <br>当 WNT 配体结合受体，或者 APC 基因发生突变（如在肠癌中），“破坏复合物”解体。β-catenin 逃脱了降解，在细胞质内积聚并转运至细胞核，与 TCF/LEF 转录因子结合，启动 <em>c-Myc</em>、<em>Cyclin D1</em> 等促癌基因的表达。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">免疫微环境：看不见的屏障</h2>
    <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">Immune Exclusion 的经典模型</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            Gajewski 教授团队的研究揭示：在黑色素瘤中，β-catenin 信号的内在激活会抑制 CCL4 等趋化因子的产生，导致树突状细胞（DC）无法募集，进而使得 T 细胞虽然停留在肿瘤边缘，却无法穿过基质进入肿瘤核心杀伤癌细胞。
        </p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">癌种</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 30%;">主要突变</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 50%;">临床特征与对策</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结直肠癌<br>(CRC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>APC</strong> 缺失 (>80%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>MSS 型肠癌的免疫耐药主因</strong>。除了 MSI-H 患者外，绝大多数 APC 突变肠癌对 PD-1 单药无效。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肝癌<br>(HCC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>CTNNB1</strong> 突变 (~30%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">这部分患者对“免疫+抗血管”联合疗法（如 T+A 方案）的响应率显著低于野生型患者，是预后不良因素。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">硬纤维瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CTNNB1 突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">良性但具侵袭性。<strong>γ-分泌酶抑制剂</strong> (Nirogacestat) 在此领域取得了突破。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Spranger S, Bao R, Gajewski TF. (2015).</strong> <em>Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 2015;523(7559):231-235.<br>
            <span style="color: #475569;">[机制突破]：首次揭示了肿瘤内在致癌通路（WNT）与全身免疫监视之间的直接联系，定义了 WNT 激活是导致 T 细胞排除和免疫治疗固有耐药的关键机制。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Nusse R, Clevers H. (2017).</strong> <em>Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. 2017;169(6):985-999.<br>
            <span style="color: #475569;">[权威综述]：由 WNT 通路的发现者亲自撰写，全面总结了该通路在干细胞生物学和癌症中的作用，以及药物开发的艰难历程。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Harding JJ, et al. (2019).</strong> <em>CTNNB1-mutated hepatocellular carcinoma and immune checkpoint inhibitors.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. 2019.<br>
            <span style="color: #475569;">[临床证据]：在肝癌患者中证实，CTNNB1 突变与免疫治疗（ICI）后的无进展生存期（PFS）缩短显著相关，提示其作为负向预测因子的价值。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            WNT/β-catenin · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">成药困难</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">β-catenin 缺乏结合口袋 • 正常组织毒性大（影响肠道干细胞）</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">在研新药</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[DKK1]]</strong> 单抗 (DKN-01) • Porcupine 抑制剂 • Tankyrase 抑制剂</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联表型</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[免疫排除]]</strong> (Immune Excluded) - T 细胞在边缘，进不去</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关基因</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">APC (结肠癌) • CTNNB1 (β-catenin) • AXIN1</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>