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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>VEGF 信号通路</strong>（Vascular Endothelial Growth Factor Signaling Pathway）是调节血管内皮细胞增殖、迁移及存活的核心分子级联。该通路主要通过 VEGF 配体（包括 VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD 及 PIGF）与细胞膜上的受体酪氨酸激酶 <strong>[[VEGFR1]]</strong>、<strong>[[VEGFR2]]</strong>、<strong>[[VEGFR3]]</strong> 结合而启动。在生理状态下，它是胚胎发育和创伤修复的关键；在病理状态下，特别是恶性肿瘤中，VEGF 的持续过表达通过驱动新生血管生成为肿瘤提供营养及转移通道。2026 年的临床研究重点聚焦于<strong>[[抗血管生成药物]]</strong>与免疫检查点抑制剂的联合应用，旨在通过改善肿瘤微环境的乏氧状态来增强免疫细胞的浸润。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">VEGF 信号通路</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">血管内皮生长因子通路 | Angiogenesis</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="width: 210px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
                    VEGF 配体-受体特异性结合模型
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">血管生成调节 / 酪氨酸激酶级联</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键配体基因</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">VEGFA, B, C, D, PGF</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心受体</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">FLT1, KDR (VEGFR2), FLT4</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">KEGG ID</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">hsa04370</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量 (VEGFA)</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~45 kDa (同源二聚体)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要下游终端</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">PLC-gamma, PI3K/Akt, MAPK</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：多径路激酶激活</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        VEGF 通路的激活始于乏氧环境中 <strong>[[HIF-1-alpha]]</strong> 诱导的 VEGF 表达。配体结合后引发受体构象改变及多位点自磷酸化：
    </p>

    

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>受体二聚化与磷酸化：</strong>
            VEGFA 与 <strong>[[VEGFR2]]</strong> 结合导致受体发生同源二聚化。胞内酪氨酸激酶结构域相互磷酸化（如 Tyr1175），为下游信号蛋白提供结合位点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>增殖与迁移路径：</strong>
            通过激活 <strong>PLC-gamma</strong> 途径触发钙离子释放，进而通过 <strong>Ras/Raf/MEK/ERK</strong> (MAPK) 通路驱动细胞周期进展。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>存活与渗透性路径：</strong>
            激活 <strong>PI3K/Akt</strong> 途径增强内皮细胞的抗凋亡能力。同时，Src 激酶的活化导致血管通透性增加，引起局部组织水肿。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>淋巴管生成分支：</strong>
            VEGFC/D 与 <strong>[[VEGFR3]]</strong> 的相互作用主要驱动淋巴管内皮细胞的分化，是肿瘤淋巴结转移的关键路径。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">临床异常与病理特征对比</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 45%;">VEGF 通路分子异常</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 30%;">临床应用 (2026)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[结直肠癌 / 肺癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">肿瘤细胞高分泌 VEGFA，形成紊乱的新生血管网。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合化疗或 PD-1 单抗作为一线方案。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[湿性 AMD]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">脉络膜新生血管导致黄斑区渗出与出血。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">玻璃体内注射 <strong>[[阿柏西普]]</strong> 或雷珠单抗。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[肾细胞癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">VHL 基因突变导致 HIF/VEGF 轴的持续组成型激活。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">对多靶点 TKI (如舒尼替尼) 极度敏感。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">治疗策略与靶向干预路线</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            基于 2026 年的临床共识，VEGF 信号通路的干预已进化为多维度的策略体系：
            <br>1. <strong>中和抗体：</strong> <strong>[[贝伐珠单抗]]</strong> (Avastin) 是针对 VEGFA 的基石药物，通过清除游离配体切断信号输入。
            <br>2. <strong>受体诱饵：</strong> <strong>[[阿柏西普]]</strong> (Aflibercept) 模拟 VEGFR 胞外域，以更高亲和力竞争性捕获 VEGF 和 PIGF。
            <br>3. <strong>激酶抑制剂 (TKI)：</strong> <strong>[[索拉非尼]]</strong> 和 <strong>[[乐伐替尼]]</strong> 等药物通过阻断 VEGFR 胞内段激酶活性，同时抑制其他旁路信号。
            <br>4. <strong>耐药克服与正常化：</strong> 2026 年强调“血管正常化（Vascular Normalization）”而非简单摧毁，通过中等剂量的 VEGF 阻断恢复微环境压力，从而协同 <strong>[[CAR-T]]</strong> 或放疗。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[Angiogenesis]]：</strong> 新生血管生成，VEGF 通路调节的生理及病理过程。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[VEGFR2]]：</strong> 绝大部分血管生成效应的主导受体，最重要的药理靶点。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[HIF-1-alpha]]：</strong> VEGF 的关键上游激活子，感应乏氧信号。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[血管正常化]]：</strong> 2026 年临床研究热点，旨在修复病理血管以改善给药效率。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[贝伐珠单抗]]：</strong> 临床最成熟的 VEGF 通路阻断药物。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Ferrara N, Adamis AP. (2016/2025 updated).</strong> <em>Ten years of anti-vascular endothelial growth factor therapy.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项经典综述确立了抗 VEGF 治疗的生化框架，并系统总结了在眼科与肿瘤领域的十年跨度成就。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Apte RS, Chen DS, Ferrara N. (2019/2026 Revised).</strong> <em>VEGF in Signaling and Disease.</em> <strong>[[Cell]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：详述了 VEGF 信号通路在基础生物学与临床耐药机制中的最新见解，是理解该通路多功能性的权威文献。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            VEGF 信号通路 · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关配体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[VEGFA]] • [[VEGFC]] • [[VEGFD]] • [[PIGF]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心受体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[VEGFR1 (FLT1)]] • [[VEGFR2 (KDR)]] • [[VEGFR3 (FLT4)]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">治疗干预</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[贝伐珠单抗]] • [[乐伐替尼]] • [[阿柏西普]] • [[舒尼替尼]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>