查看“USP1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[USP1]]</strong> 定位于染色体 <strong>[[1p31.3]]</strong>，编码一种关键的去泛素化酶（DUB）。它是 <strong>[[DNA 损伤修复]]</strong>（DDR）网络的动力学调节中枢，主要负责移除 <strong>[[FANCD2]]</strong>、FANCI 以及 <strong>[[PCNA]]</strong> 上的单泛素化修饰。通过这种去泛素化作用，USP1 能够及时终止范可尼贫血（FA）通路和跨损伤合成（TLS）过程，确保 DNA 复制的高保真性及修复循环的更迭。在临床上，[[USP1]] 在骨肉瘤、肺癌及乳腺癌中经常呈现高表达，其作为 <strong>[[PARP 抑制剂]]</strong> 耐药后的关键补充靶点，正成为精准肿瘤学中“合成致死”策略的新一代里程碑。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden; float: right; margin-left: 20px; margin-bottom: 20px;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[USP1]]</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Ubiquitin Specific Peptidase 1 (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    <div style="width: 100px; height: 100px; background: #f1f5f9; border-radius: 4px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.7em;">Enzyme Structure</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 10px; font-weight: 600;">[[USP1]] 与辅因子 UAF1 结合模型</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">[[HGNC]] ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">12607</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Entrez Gene]]</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">7398</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]] ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">O94782</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~88 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键伙伴</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #166534;">UAF1 (WDR48)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">抑制剂示例</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #b91c1c;">KSN6338, TMX-4116</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：DNA 修复路径的“卸载装置”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[USP1]] 的生物学活性高度依赖于其激活亚基 <strong>[[UAF1]]</strong> 的结合。其核心功能在于通过移除特定的单泛素标记，控制 DDR 路径的时空循环：
    </p>

    

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>调控范可尼贫血通路：</strong> 当 <strong>[[DNA 链间交联]]</strong>（ICL）被修复后，USP1 催化单泛素化的 <strong>[[FANCD2]]</strong> 和 FANCI（ID 复合物）去泛素化。这一步骤促使修复复合体从染色质上解离，使细胞能够重新进入复制周期。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PCNA 循环与 TLS 终止：</strong> 在复制叉受损时，PCNA 会被单泛素化以招募易错聚合酶进行跨损伤合成。[[USP1]] 负责及时移除 PCNA 上的泛素，从而终止 TLS 过程并切换回高保真复制模式，防止突变累积。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>自身降解调节：</strong> [[USP1]] 的表达受到严格的细胞周期控制。在 DNA 受损后，USP1 会发生自切割并被泛素化降解，以确保损伤位点能维持足够的泛素化信号进行修复。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>辅因子协同：</strong> UAF1 与 USP1 形成复合物，不仅显著提升其催化效率，还通过将其招募至特定亚细胞位置来增强底物特异性。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #9f1239 6px solid; font-weight: bold;">临床相关性与癌症精准代谢图谱</h2>
    
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.88em; text-align: center;">
            <tr style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">病理场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">[[USP1]] 的状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 50%;">临床意义与典型表现</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[骨肉瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">普遍高度扩增</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left; background-color: #fdf2f2;">[[USP1]] 高表达能有效缓解肿瘤细胞面临的高复制压力，常与顺铂耐药及高转移风险正相关。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[BRCA 突变癌症]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PARPi 耐药驱动子</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">通过代偿性增强 FA 通路活性，高水平 USP1 可抵消 <strong>[[PARP 抑制剂]]</strong> 诱导的损伤，导致治疗失败。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[卵巢癌]] / [[肺癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">潜在治疗漏洞</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">研究显示，[[USP1]] 抑制剂能特异性杀伤具有同源重组缺陷（HRD）特征的癌细胞。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f0fdf4; color: #166534; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #166534 6px solid; font-weight: bold;">针对 [[USP1]] 轴的精准医学前沿</h2>
    <div style="background-color: #f0fdf4; border-left: 5px solid #22c55e; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #14532d; font-size: 1.1em;">重塑“合成致死”新高度</h3>
        <ul style="margin-bottom: 0; color: #334155; font-size: 0.95em;">
            <li><strong>[[USP1 抑制剂]] 开发：</strong> 诸如 <strong>KSN6338</strong> 等新型高度选择性抑制剂，旨在通过人为阻断去泛素化过程，使 FANCD2 和 PCNA 锁定在泛素化状态，从而诱导肿瘤细胞发生致命的复制崩溃。</li>
            <li style="margin-top: 10px;"><strong>[[克服 PARPi 耐药]]：</strong> 临床研究正在评估 USP1 抑制剂与 <strong>[[尼拉帕利]]</strong> 等联用的效果。这种组合能同时阻断多个 DNA 修复支路，对耐药性肿瘤实现高效杀伤。</li>
            <li style="margin-top: 10px;"><strong>[[预测性生物标志物]]：</strong> 评估肿瘤中 USP1/UAF1 的表达比例以及 FANCD2 的泛素化基线，有助于筛选出最适合接受去泛素化靶向疗法的患者人群。</li>
        </ul>
    </div>

    <h2 style="background: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #64748b 6px solid; font-weight: bold;">核心相关概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; font-size: 0.95em;">
        <li><strong>[[FANCD2]]：</strong> FA 通路的核心效应蛋白，是 USP1 去泛素化作用的主要病理底物。</li>
        <li><strong>[[UAF1]] (WDR48)：</strong> USP1 的关键伴侣蛋白，决定了酶的稳定性和活性。</li>
        <li><strong>[[跨损伤合成]] (TLS)：</strong> 一种耐受性 DNA 复制模式，受 USP1 介导的 PCNA 去泛素化严格限制。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Nijman SM, et al. (2005).</strong> <em>A genomic and functional inventory of deubiquitinating enzymes.</em> <strong>[[Cell]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[奠基研究]：首次对包括 USP1 在内的去泛素化酶库进行了功能系统分类。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Huang TT, et al. (2006).</strong> <em>Regulation of monoubiquitinated PCNA by USP1, a deubiquitinating enzyme.</em> <strong>[[Nature]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[机制突破]：揭示了 USP1 通过 PCNA 去泛素化调控跨损伤合成通路的分子机制。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Academic Review (Recent).</strong> <em>USP1 inhibitors: A new frontier in targeting the DNA damage response.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[前沿进展]：总结了 USP1 抑制剂在 2024-2025 年间克服 PARP 抑制剂耐药的临床前研究成果。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[USP1]] · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[功能分类]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[去泛素化酶]]</strong> • DDR 动力学调节子 • 复制压力响应蛋白</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[核心关联]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ID 复合物循环]] • [[PCNA 稳态维持]] • [[骨肉瘤恶性驱动]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[研发热点]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KSN6338 临床进展]] • 逆转 PARPi 耐药 • 合成致死靶点扩展</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>