查看“Tanomastat”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>Tanomastat</strong>（塔立马司他，BAY 12-9566）是一种口服、非拟肽类（Non-peptidic）联苯基羧酸类<strong>[[基质金属蛋白酶抑制剂]] (MMPI)</strong>。作为针对第一代拟肽类药物（如 Batimastat）毒性反馈而开发的改良型药物，Tanomastat 对 <strong>MMP-2, 3, 9, 13</strong> 具有高度选择性，而对维持生理功能的核心酶 MMP-1 的抑制作用较弱。尽管其设计初衷是减少<strong>[[肌肉骨骼综合征]]</strong>并提高生存获益，但在针对胰腺癌及小细胞肺癌（SCLC）的 III 期临床试验中，Tanomastat 组的患者预后显著差于对照组（甚至差于安慰剂）。这一“生存悖论”彻底终结了该类药物的广谱开发路径，成为肿瘤微环境复杂性的教科书级案例。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Tanomastat</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">BAY 12-9566 | 非拟肽类 MMPI</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="width: 240px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
                    非拟肽联苯基结构
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">羧酸类 ZBG / 高选择性 / 负向生存获益</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物编号</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">BAY 12-9566</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学分类</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">联苯基羧酸衍生物</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">444.9 g/mol</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要靶点</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">MMP-2, 3, 9, 13</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床结局</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">III 期失败 (负向获益)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">药理机制：非羟肟酸类选择性抑制</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        Tanomastat 的研发旨在克服第一代 MMPI（如 Batimastat）的药理学缺陷：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>羧酸 ZBG 位点的应用：</strong>
            与 Marimastat 使用的羟肟酸不同，Tanomastat 采用<strong>羧酸基团</strong>（Carboxylic acid）作为锌结合基团（ZBG）。这显著降低了其与非靶标金属酶的亲和力，从而在理论上规避了因误伤 MMP-1 导致的肌肉骨骼毒性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>明胶酶与间质溶素的选择性：</strong>
            该分子对参与基底膜降解的 <strong>MMP-2/9</strong> 以及参与基质重塑的 <strong>MMP-3/13</strong> 具有亚纳摩尔级的效力，但对胶原酶 MMP-1 的抑制率低 50 倍以上。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抗血管生成的潜在干扰：</strong>
            
            临床失败后的回顾性研究发现，Tanomastat 抑制了 MMPs 对纤溶酶原的剪切，从而阻断了天然抗血管生成因子 <strong>[[血管抑素]] (Angiostatin)</strong> 的生成，这可能是其在临床上适得其反的原因。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">灾难性的 III 期临床数据</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验目标</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 35%;">对照组</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 40%;">临床结局 (OS/PFS)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">晚期胰腺癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Tanomastat vs [[Gemcitabine]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>严重失败：</strong> Tanomastat 组的中位生存期（3.7月）显著低于吉西他滨组（5.9月）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">小细胞肺癌 (SCLC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Tanomastat vs 安慰剂 (维持治疗)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>负向结果：</strong> 药物组生存期短于安慰剂组，试验被迫提前终止。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">晚期卵巢癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">化疗后的维持治疗。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">未显示出任何无进展生存期（PFS）的临床获益。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">历史反思：选择性抑制的终结</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            Tanomastat 的失败不仅是药学上的，更是生物学假设的动摇：
            <br>1. <strong>“促癌”与“抑癌”的纠缠：</strong> 仅仅剔除对 MMP-1 的抑制是不够的。Tanomastat 抑制了 MMP-9，但也可能在无意中抑制了某些具有抑癌保护作用的级联反应，如干扰了肿瘤宿主的防御性纤维包裹。
            <br>2. <strong>细胞抑制并非细胞毒：</strong> 它是作为静态药物（Cytostatic）开发的，但在临床中却被要求产生与细胞毒药物（如吉西他滨）同等的 OS 获益，这种开发策略的偏差导致了评价体系的崩塌。
            <br>3. <strong>宿主微环境的代偿：</strong> 在长期给药下，肿瘤细胞可能通过上调其他非 MMP 蛋白酶（如 <strong>[[组织蛋白酶]]</strong>）实现了逃逸。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[非拟肽类 MMPI]]：</strong> 摆脱了传统的肽链骨架，提高了口服吸收率并降低了过敏反应风险。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[生存悖论]]：</strong> 专指在 SCLC 试验中，接受治疗的患者生存期反而短于未受治疗者的反常现象。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[血管抑素]] (Angiostatin)：</strong> 需要 MMPs 剪切产生的内源性抗血管生成分子，Tanomastat 干扰了其生成。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[细胞静态治疗]] (Cytostatic Therapy)：</strong> 旨在延缓肿瘤增长而非直接杀伤，Tanomastat 的临床试验方案未能体现这一差异。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[BT1718]]：</strong> 在 Tanomastat 失败 20 年后，通过 ADC/BTC 策略重启 MMP14 靶点的当代继承者。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Moore MJ, et al. (2003).</strong> <em>Comparison of gemcitabine and BAY 12-9566 in patients with advanced pancreatic cancer.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. 2003;21(17):3296-302.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究以确凿的数据证明了 Tanomastat 在胰腺癌治疗中完全无法替代吉西他滨，直接导致了拜耳终止该项目。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Cunningham D, et al. (2002).</strong> <em>Phase III study of Tanomastat in patients with advanced SCLC.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. 2002.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：记录了 SCLC 试验中的负向生存曲线，引发了科学界对 MMP 抑制可能反而促进肿瘤生长的深层反思。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            Tanomastat · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MMP-2]] • [[MMP-9]] • [[MMP-13]] • [[ADAM-17]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞争药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Marimastat]] • [[Prinomastat]] • [[Batimastat]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">科学分歧</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[抑癌MMPs]] • [[血管抑素生成阻断]] • [[细胞静态终点设计]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>