查看“T 细胞耗竭”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>T 细胞耗竭</strong>（T Cell Exhaustion）是 T 细胞在长期、慢性的抗原刺激（如<strong>[[肿瘤微环境]]</strong>或慢性病毒感染）下，逐渐丧失效应功能的一种特殊的细胞分化状态。与急性感染中产生的记忆 T 细胞不同，耗竭 T 细胞表现为效应细胞因子（如 IL-2, TNF-α, IFN-γ）分泌能力的<strong>[[阶梯式丧失]]</strong>，持续高表达多种<strong>[[抑制性受体]]</strong>（如 <strong>[[PD-1]]</strong>, TIM-3, LAG-3），由于转录因子 <strong>[[TOX]]</strong> 的驱动，其形成了独特的表观遗传学特征。虽然这种状态限制了 T 细胞的杀伤力，但在慢性炎症中也能防止过度的免疫病理损伤。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 18px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">T 细胞耗竭 · 病理档案</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">T Cell Exhaustion Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[文件:T_Cell_Exhaustion_Process.png|110px|从效应到耗竭的分化轨迹]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 15px; font-weight: 600;">慢性抗原刺激下的功能衰退</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">核心诱因</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">持续的抗原暴露 (Chronic Antigen)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">标志性受体</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>[[PD-1]]</strong><sup>high</sup>, <strong>[[TIM-3]]</strong>, LAG-3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键转录因子</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>[[TOX]]</strong>, NR4A</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">治疗逆转</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; color: #1e40af; font-weight: 600;">免疫检查点抑制剂 (ICB)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子图谱：不仅是“累了”，而是“变了”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        长期以来，人们以为耗竭 T 细胞只是功能暂时受抑。但最新的表观遗传学研究证实，耗竭是一种<strong>独特的细胞分化命运</strong>，具有不可逆的特征：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TOX 的决定性作用：</strong> 转录因子 <strong>[[TOX]]</strong> 是耗竭程序的“主开关”。它由慢性 TCR 信号诱导，通过重塑染色质结构，强制细胞进入耗竭状态，防止细胞过度激活导致凋亡（AICD）。没有 TOX，T 细胞在慢性感染中会直接死亡而非耗竭。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传学疤痕 (Epigenetic Scarring)：</strong> 耗竭 T 细胞在效应基因（如 IFN-γ）和记忆基因位点上存在独特的甲基化修饰。这解释了为什么 <strong>[[PD-1 抑制剂]]</strong> 虽能暂时恢复其功能，但往往无法将其彻底重编程为长效记忆 T 细胞——因为“疤痕”依然存在。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>功能丧失的层级：</strong> 耗竭并非一蹴而就。最早丧失的是 <strong>[[IL-2]]</strong> 的分泌能力（增殖受阻），其次是 <strong>[[TNF-alpha]]</strong>，最后是 <strong>[[IFN-gamma]]</strong> 和细胞毒性（GZMB）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">表型全景：效应细胞 vs 耗竭细胞</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 85%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">特征维度</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">功能性效应 T 细胞</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">耗竭 T 细胞 (Tex)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">抑制性受体</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PD-1, TIM-3 (低表达或一过性表达)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>PD-1, TIM-3, LAG-3</strong> (持续高表达)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">细胞因子分泌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IL-2++, TNF-α++, IFN-γ++</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>IL-2 (缺失)</strong>, TNF-α (+/-), IFN-γ (+)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">转录因子</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">T-bet, Blimp-1</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>TOX, Eomes</strong><sup>high</sup>, T-bet<sup>low</sup></td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">代谢状态</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">有氧糖酵解 (高活性)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">代谢抑制，线粒体功能受损 (ROS 累积)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床视窗：耗竭的可逆性与分层</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        在肿瘤免疫治疗中，并非所有耗竭细胞都能被“唤醒”。临床上将耗竭细胞分为两个主要亚群，这决定了患者对 <strong>[[免疫检查点抑制剂]]</strong> 的响应率：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>前体耗竭 T 细胞 (Progenitor Exhausted, Tpex)：</strong> 
            <br>特征：<strong>[[TCF-1]]+</strong>, PD-1 int, TIM-3 neg。
            <br>意义：这是 PD-1 治疗的主要响应群体。它们保留了一定的增殖能力，能在药物作用下扩增并分化为效应细胞。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>终末耗竭 T 细胞 (Terminally Exhausted, Tex-term)：</strong> 
            <br>特征：<strong>[[TCF-1]]-</strong>, PD-1 high, TIM-3+, TOX high。
            <br>意义：这是耗竭的不可逆阶段。即便使用 PD-1 抗体，这群细胞也难以恢复功能，且容易凋亡。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Wherry EJ. (2011).</strong> <em>T cell exhaustion.</em> <strong>Nature Immunology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：定义了 T 细胞耗竭作为一种独立免疫分化状态的经典综述，建立了 PD-1 通路与耗竭的联系。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Khan O, et al. (2019).</strong> <em>TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8+ T cell exhaustion.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式发现，揭示了 TOX 是驱动耗竭表观遗传程序的关键因子，解释了耗竭的不可逆性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Im SJ, et al. (2016).</strong> <em>Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：首次区分了 TCF-1+ 前体耗竭细胞和终末耗竭细胞，阐明了免疫治疗起效的细胞学基础。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">T 细胞耗竭 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[PD-1]] • [[TOX]] • [[表观遗传学疤痕]] • [[肿瘤微环境]] • [[TCF-1]] • [[TIM-3]] • [[慢性病毒感染]] • [[免疫检查点]]
        </div>
    </div>

</div>