查看“TPX-0046”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[TPX-0046]]</strong> 是一种处于临床开发阶段的、具有首创潜力的下一代口服强效 <strong>[[RET/SRC]]</strong> 激酶抑制剂。该分子采用独特的小分子 <strong>[[大环结构]]</strong> 设计，旨在精准打击携带 <strong>[[RET 融合]]</strong> 或突变的晚期实体瘤。与第一代选择性 RET 抑制剂（如塞帕替尼）相比，TPX-0046 对 <strong>[[溶剂前沿突变]]</strong>（如 RET G810R/S/C）表现出极高的抑制活性。通过双重靶向 RET 和 SRC 信号轴，该药物不仅能阻断原发致癌信号，还能有效遏制旁路途径介导的耐药性，为 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（NSCLC）和甲状腺癌患者提供了新的精准治疗希望。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TPX-0046</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Macrocyclic RET/SRC Inhibitor · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em;">Macrocyclic Molecule Structure</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">下一代 RET 精准靶向药</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心靶点</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[RET]]</strong> / <strong>[[SRC]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">9967 (RET)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">5979</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">P07949</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">约 500 Da</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药方式</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (每日一次或两次)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发公司</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">Turning Point / [[BMS]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：大环结构与双靶点抑制</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TPX-0046 的设计哲学在于通过结构生物学手段解决现有 RET 抑制剂的局限性：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>紧凑的大环设计：</strong> TPX-0046 拥有极小且刚性的大环支架，使其能够紧密结合在 RET 激酶的 ATP 结合口袋中。这种结构能有效规避由于 <strong>[[G810]]</strong> 溶剂前沿突变产生的空间位阻，而这些突变通常会导致塞帕替尼等药物失效。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SRC 激酶协同阻断：</strong> 临床研究发现，SRC 家族激酶的激活是 RET 抑制剂耐药的重要旁路。TPX-0046 对 <strong>[[SRC]]</strong> 具有纳摩尔级别的抑制力，能够同步下调该途径，诱导肿瘤细胞发生更深度的凋亡。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>广谱抗突变活性：</strong> 实验数据显示，它不仅对原发性 RET 融合（如 KIF5B-RET、CCDC6-RET）有效，还对多种门控突变（如 V804L/M）保持高度敏感性。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：Swordfish 研究矩阵</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">研究阶段</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">目标患者群体</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">核心临床价值</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Phase 1/2 (Swordfish)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">既往接受过或未接受过 RET 抑制剂的晚期 <strong>[[NSCLC]]</strong> 或 <strong>[[甲状腺癌]]</strong>。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">评估药物的安全耐受性、药代动力学及针对不同突变背景的客观缓解率 (ORR)。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">耐药人群探索</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">对塞帕替尼或普拉替尼耐药的患者。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">验证大环结构在处理临床现实中“无法手术且耐药”困境的有效性。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：安全性监控与不良反应管理</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>神经系统监测：</strong> 由于 TPX-0046 的高组织穿透力及对 SRC 的抑制，部分患者可能出现 <strong>[[眩晕]]</strong> 或运动共济失调。治疗期间需评估患者的中枢神经系统状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>胃肠道毒性管理：</strong> 常见的副作用包括轻至中度的恶心、呕吐及便秘。建议随餐服用或使用预防性止吐药物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肝肾功能随访：</strong> 需定期监测 <strong>[[转氨酶]]</strong> 水平。若出现 3 级或以上升高，应及时暂停给药或下调剂量。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>伴随诊断：</strong> 强烈推荐通过 <strong>[[NGS 二代测序]]</strong> 明确 RET 融合状态及具体的突变类型（尤其是是否存在 G810 突变），以实现精准获益。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[RET 融合]]</strong>：主要见于 1% 到 2% 的 NSCLC 及部分甲状腺髓样癌，是核心致癌驱动因子。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[塞帕替尼]]</strong> (Selpercatinib)：第一代高选择性 RET 抑制剂，TPX-0046 旨在解决其耐药问题。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[溶剂前沿突变]]</strong>：发生于激酶 ATP 结合位点边缘的突变，是激酶抑制剂研发中的主要攻坚点。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[SRC 激酶]]</strong>：参与细胞粘附、迁移和生存调节，是介导多种靶向药耐药的“幕后黑手”。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Drilon A, et al. (2020).</strong> <em>TPX-0046, a next-generation macrocyclic RET/SRC inhibitor, demonstrates activity against RET solvent front mutations.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong> / <strong>[[AACR Annual Meeting]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[核心点评]：该项研究奠定了 TPX-0046 在克服第一代 RET 抑制剂耐药方面的科学地位。</span>
        </p>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Lin JJ, et al. (2021).</strong> <em>RET-driven cancers and next-generation RET inhibitors.</em> <strong>[[Nature Reviews Clinical Oncology]]</strong>.
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            TPX-0046 (下一代 RET 抑制剂) · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">药理属性</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[RET抑制]] • [[SRC共靶向]] • [[大环支架]] • [[溶剂前沿活性]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">目标疾病</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[非小细胞肺癌]] • [[甲状腺髓样癌]] • [[RET阳性实体瘤]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">竞争/演化</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[塞帕替尼]] • [[普拉替尼]] • [[LOXO-292]] • [[Bosutinib]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心突变</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[RET G810R]] • [[RET V804M]] • [[KIF5B-RET]] • [[CCDC6-RET]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>