查看“TEAD 抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[TEAD 抑制剂]]</strong> 是一类靶向 TEA 结构域转录因子（TEAD1、TEAD2、TEAD3 和 TEAD4）的小分子药物。在多种癌症中，上游抑癌基因 <strong>[[NF2]]</strong>、<strong>[[LATS1/2]]</strong> 的突变或缺失导致 <strong>[[YAP1/TAZ]]</strong> 异常入核并与 [[TEAD]] 结合，驱动细胞增殖和抗凋亡。由于转录因子缺乏传统的酶活性位点，现代药物研发主要聚焦于利用 <strong>[[变构抑制]]</strong> 机制，即结合 TEAD 的高度保守的棕榈酰化位点（Palmitoylation Pocket），通过阻止其与 YAP 的组装或降低蛋白稳定性来发挥抑癌作用。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden; float: right; margin-left: 20px; margin-bottom: 20px;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[TEAD 抑制剂]]</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Hippo Pathway Antagonists (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 10px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 10px; font-weight: 600;">[[TEAD]] 蛋白结构与抑制位点示意</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">药物类别</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">小分子变构抑制剂</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[TEAD1-4]] (Pan-TEAD)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键位点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[棕榈酰化口袋]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要候选药</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[VT3989]], [[IK-930]], [[IAG933]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">首选适应症</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #166534;">[[间皮瘤]], [[NF2 突变肿瘤]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">联合方案</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #b91c1c;">MEK / EGFR 抑制剂</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心分子机制：从自修饰到转录阻断</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[TEAD 抑制剂]] 的开发逻辑经历了一场从“蛋白质接触面拦截”到“内部深口袋填塞”的策略演进：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>自棕榈酰化拦截：</strong> TEAD 蛋白内部存在一个疏水口袋，负责容纳内源性棕榈酸。这一修饰对于 TEAD 的正确折叠和与 <strong>[[YAP1]]</strong> 的高亲和力结合至关重要。新型抑制剂通过竞争性占据该口袋，破坏其构象。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PPI 物理干扰：</strong> 早期研究试图直接阻断 YAP-TEAD 的广阔交互界面，但由于缺乏明确的结合坑，成药性较差。棕榈酰化抑制剂通过 <strong>[[变构效应]]</strong> 间接使这一界面变得不利于结合。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>诱导降解机制：</strong> 部分新型抑制剂在结合 TEAD 后，会诱导蛋白发生泛素化降解（类似 <strong>[[PROTAC]]</strong> 效应），从而彻底清除转录复合体的基座。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床候选药物矩阵</h2>
    
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: center;">
            <tr style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">药物名称</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">研发公司</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 50%;">临床重点与差异化</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[VT3989]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Vivace Therapeutics</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;"><strong>同类首创 (FIC)</strong>。在 [[NF2]] 缺陷的 <strong>[[恶性胸膜间皮瘤]]</strong> 中展现出明确的客观缓解。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[IK-930]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Ikena Oncology</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left; background-color: #fdf2f2;">具备高度选择性的 Pan-TEAD 抑制剂。重点探索在 <strong>[[上皮样血管内皮瘤]]</strong> (EHE) 及 NF2 突变实体瘤中的疗效。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[IAG933]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Novartis (诺华)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">通过强力抑制 TEAD 的多亚型，旨在克服其他治疗手段引发的 Hippo 通路相关 <strong>[[旁路耐药]]</strong>。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f0fdf4; color: #166534; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #166534; font-weight: bold;">治疗策略演进：从单药杀伤到耐药逆转</h2>
    <div style="background-color: #f0fdf4; border-left: 5px solid #22c55e; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <ul style="margin-bottom: 0; color: #334155; font-size: 0.95em;">
            <li><strong>精准筛选 [[NF2]] 缺陷患者：</strong> NF2 是 Hippo 通路的上游抑制因子，其突变是 [[TEAD]] 依赖性肿瘤的最强预测标志物，常见于 <strong>[[间皮瘤]]</strong>、<strong>[[神经鞘瘤]]</strong>。</li>
            <li style="margin-top: 10px;"><strong>克服 MAPK 通路耐药：</strong> 肿瘤细胞常通过激活 [[YAP/TEAD]] 信号来逃避 <strong>[[MEK]]</strong> 或 <strong>[[KRAS 抑制剂]]</strong>。将 [[TEAD 抑制剂]] 与 MAPK 路径药物联用，可有效预防或逆转获得性耐药。</li>
            <li style="margin-top: 10px;"><strong>安全性管理：</strong> 临床研究需严密监测 TEAD 抑制带来的 <strong>[[肾毒性]]</strong>，这是由 TEAD 在维持肾小管稳态中的生理功能所决定的副作用。</li>
        </ul>
    </div>

    <h2 style="background: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #64748b 6px solid; font-weight: bold;">核心相关概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; font-size: 0.95em;">
        <li><strong>[[Hippo 通路]]：</strong> 统筹细胞密度感应与生长负反馈的关键信号网络。</li>
        <li><strong>[[棕榈酰化]] (Palmitoylation)：</strong> 一种脂质翻译后修饰，TEAD 的结构完整性对此高度成瘾。</li>
        <li><strong>[[YAP1/TAZ]]：</strong> TEAD 的动力源。没有这两者的结合，TEAD 仅能维持极低的转录基频。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Pobbati AV, et al. (2012).</strong> <em>A small-molecule inhibitor that disrupts the YAP-TEAD complex and overcomes YAP-driven cancer phenotypes.</em> <strong>[[Structure]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[奠基研究]：首次证明了 TEAD 棕榈酰化口袋作为药物靶点的可行性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Dey A, et al. (2020).</strong> <em>YAP/TAZ Signaling in Cancer: Can We Target the Untargetable?</em> <strong>[[Trends in Cancer]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[机制解析]：系统总结了针对转录复合体进行靶向治疗的策略和挑战。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Kuraiyama J, et al. (2023).</strong> <em>Discovery of First-in-class TEAD inhibitors for NF2-mutated mesothelioma.</em> <strong>[[AACR Annual Meeting]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[临床突破]：披露了 VT3989 在早期临床研究中的突破性疗效。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[TEAD 抑制剂]] · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[分子靶向]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[转录因子抑制]]</strong> • 棕榈酰化阻断 • [[变构调节]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[关联变异]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NF2 缺失]] • YAP1 扩增 • [[LATS 突变]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[竞争态势]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Pan-TEAD 策略]] • 诱导降解 (Degraders) • 克服 MAPK 耐药</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>