查看“T790M 突变”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[T790M 突变]]</strong>（<strong>[[T790M Mutation]]</strong>）是发生在<strong>[[表皮生长因子受体]]</strong>（<strong>[[Epidermal Growth Factor Receptor]]</strong>，<strong>[[EGFR]]</strong>）激酶结构域第 790 位 <strong>[[苏氨酸]]</strong>（<strong>[[Threonine]]</strong>）被 <strong>[[甲硫氨酸]]</strong>（<strong>[[Methionine]]</strong>）取代的点突变。作为肺癌治疗史上最著名的“<strong>[[看门人突变]]</strong>”（<strong>[[Gatekeeper Mutation]]</strong>），它是第一、二代 <strong>[[EGFR]]</strong>-<strong>[[酪氨酸激酶抑制剂]]</strong>（<strong>[[TKI]]</strong>，如 <strong>[[吉非替尼]]</strong>、<strong>[[厄洛替尼]]</strong>）产生 <strong>[[获得性耐药]]</strong>（<strong>[[Acquired Resistance]]</strong>）的最核心机制，约占耐药人群的 50%-60%。该突变的发现直接推动了以 <strong>[[奥希替尼]]</strong>（<strong>[[Osimertinib]]</strong>）为代表的 <strong>[[第三代 TKI]]</strong> 的研发与上市。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">T790M 突变</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[T790M Mutation]] · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[EGFR]] [[Kinase]] Icon</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">[[看门人突变]]位点</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">受累基因</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[EGFR]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Entrez ID]]</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">1956</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC ID]]</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">3236</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt ID]]</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">P00533</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">突变频率</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">一代耐药约 50-60%</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">首选应对药物</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af;"><strong>[[奥希替尼]]</strong> / [[伏美替尼]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：空间位阻与亲和力重塑</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[T790M 突变]]</strong> 通过双重生物化学效应使早期 <strong>[[TKI]]</strong> 药物失效：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>空间位阻效应：</strong> 第 790 位是激酶 <strong>[[ATP 结合口袋]]</strong> 的关键“关卡”。由于 <strong>[[甲硫氨酸]]</strong> 的侧链体积明显大于 <strong>[[苏氨酸]]</strong>，这种 <strong>[[空间位阻]]</strong> 直接阻碍了第一代 <strong>[[可逆抑制剂]]</strong>（如 <strong>[[吉非替尼]]</strong>）进入结合位点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 亲和力提升：</strong> <strong>[[T790M]]</strong> 突变显著增加了激酶对内源性 <strong>[[ATP]]</strong> 的结合 <strong>[[亲和力]]</strong>。这种变化使 <strong>[[ATP]]</strong> 能够更有效地排斥药物分子的竞争性结合，从而恢复激酶的催化活性，导致 <strong>[[肿瘤]]</strong> 复发。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>不可逆结合的需求：</strong> 该突变的存在要求药物必须具备更强的 <strong>[[化学键]]</strong>（如 <strong>[[共价键]]</strong>）或独特的空间构象，才能在竞争中获胜。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：各代 EGFR-TKI 对 T790M 的响应</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">药物代别</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">代表药物 (英文名)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">对 T790M 的临床效力</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第一代 (可逆)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[吉非替尼]] ([[Gefitinib]])</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;"><strong>无效/耐药</strong></td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第二代 (不可逆)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[阿法替尼]] ([[Afatinib]])</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">实验室有效，临床浓度下 <strong>获益有限</strong>。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第三代 (不可逆)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[奥希替尼]]</strong> ([[Osimertinib]])</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;"><strong>高度敏感</strong> (标准治疗方案)。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第四代 (变构)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[BLU-945]] / [[BBT-176]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在解决 <strong>[[T790M]]</strong> 叠加 <strong>[[C797S]]</strong> 的复合耐药。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：动态监测与精准更迭</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药基因检测：</strong> 对于第一、二代 <strong>[[EGFR-TKI]]</strong> 进展（<strong>[[PD]]</strong>）的患者，应强制性进行 <strong>[[T790M]]</strong> 检测。<strong>[[液体活检]]</strong>（<strong>[[ctDNA]]</strong>）是首选的无创筛查手段，阴性时需进一步行 <strong>[[组织活检]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>三代药物序贯：</strong> 确认为 <strong>[[T790M]]</strong> 阳性的患者，临床路径首选 <strong>[[奥希替尼]]</strong> 等第三代药物，可显著延长 <strong>[[中位无进展生存期]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>一线首选争论：</strong> 现代临床实践越来越倾向于直接使用 <strong>[[奥希替尼]]</strong> 作为 <strong>[[一线治疗]]</strong>，以预防 <strong>[[T790M]]</strong> 亚克隆的浮现及 <strong>[[脑转移]]</strong>。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[奥希替尼]]</strong>：针对 <strong>[[T790M]]</strong> 开发的全球首个获批 <strong>[[第三代 TKI]]</strong>。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[看门人突变]]</strong>：控制激酶口袋药物准入的关键位点突变，如 <strong>[[ALK]]</strong> 中的 <strong>[[L1196M]]</strong>。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[C797S 突变]]</strong>：<strong>[[奥希替尼]]</strong> 治疗失败后常见的靶内 <strong>[[获得性耐药]]</strong> 位点。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[液体活检]]</strong>：检测 <strong>[[T790M]]</strong> 状态的主流、动态监测技术。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Mok TS, et al.</strong> <em>Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong> (<strong>[[NEJM]]</strong>). 2017;376(7):629-640.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：AURA3 研究确认了针对 <strong>[[T790M]]</strong> 突变应用三代药的显著优势，彻底改变了二线治疗格局。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Kobayashi S, et al.</strong> <em>EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong> (<strong>[[NEJM]]</strong>). 2005;352(8):786-792.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项里程碑研究首次将 <strong>[[T790M]]</strong> 鉴定为 <strong>[[EGFR-TKI]]</strong> 获得性耐药的关键分子开关。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            T790M 突变 · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">分子生物学</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[EGFR]] • [[ATP结合口袋]] • [[空间位阻]] • [[看门人位点]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床用药</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[奥希替尼]] • [[阿美替尼]] • [[伏美替尼]] • [[第四代TKI]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">检测手段</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[二代测序]] • [[ddPCR]] • [[液体活检]] • [[ARMS-PCR]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>