查看“SETBP1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>SETBP1</strong>（SET Binding Protein 1）编码一种核蛋白，通过与原癌基因 <strong>[[SET]]</strong> 结合，成为细胞增殖信号的关键调节因子。正常情况下，SETBP1 的表达受到严格调控，通过<strong>[[泛素-蛋白酶体途径]]</strong>快速降解。然而，当其关键的“降解信号”（<strong>[[Degron]]</strong>）区域发生突变时，SETBP1 蛋白会逃避降解并在细胞核内异常积累。过量的 SETBP1 会结合并稳定 SET 蛋白，进而强效抑制肿瘤抑制因子 <strong>[[PP2A]]</strong>（蛋白磷酸酶 2A）的活性，导致 <strong>[[MAPK/ERK]]</strong> 和 <strong>[[PI3K/AKT]]</strong> 等增殖通路持续活化。临床上，SETBP1 的<strong>[[胚系突变]]</strong>导致严重的 <strong>[[Schinzel-Giedion综合征]]</strong>，而<strong>[[体细胞突变]]</strong>则是不典型慢性髓系白血病 (<strong>[[aCML]]</strong>) 和幼年型粒单核细胞白血病 (<strong>[[JMML]]</strong>) 等难治性血液肿瘤的标志。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">SETBP1</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Oncogene & PP2A Inhibitor (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:SETBP1_protein_structure_degron.png|100px|SETBP1 结构与 Degron 区域]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">SKI同源区 / PP2A抑制</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">SETBP1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">基因别名</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">SEB, KIAA0437</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">18q12.3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">26040</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Q9Y6X0</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">OMIM 编号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">611060</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">RefSeq (mRNA)</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">NM_015559</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">RefSeq (蛋白)</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">NP_056374</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸数</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>1596 aa</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~170 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">亚细胞定位</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">细胞核</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">突变热点</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;"><strong>D868</strong>, S869, G870 (SKI区)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：逃避降解的恶果</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        SETBP1 致病的核心机制是典型的<strong>[[功能获得性]] (Gain-of-Function)</strong> 突变，通过干扰蛋白质的正常周转来实现。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Degron 的破坏：</strong>
            <br>SETBP1 含有一个保守的 SKI 同源区，其中包含一个关键的共有序列（D-S-G-x-x-S），作为被 <strong>[[E3泛素连接酶]]</strong>（如 <strong>[[β-TrCP]]</strong>）识别的“降解信号” (<strong>[[Degron]]</strong>)。在 SGS 和白血病中发现的绝大多数突变（如 <strong>D868N</strong>, <strong>I871T</strong>）都集中在这个狭小的区域。突变破坏了 E3 连接酶的结合，导致 SETBP1 无法被<strong>[[泛素化]]</strong>，从而在细胞内大量堆积。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PP2A 的抑制：</strong>
            <br>积累的 SETBP1 蛋白与其伴侣蛋白 <strong>[[SET]]</strong> 紧密结合，防止 SET 被蛋白酶裂解。高水平的 SET 蛋白是一个强效的 <strong>[[PP2A]]</strong> (Protein Phosphatase 2A) 抑制剂。PP2A 本应负责让激酶“冷却”下来，一旦被抑制，其下游的促增殖通路（如 <strong>[[AKT]]</strong>, <strong>[[ERK]]</strong>）就会持续过度活化，导致细胞恶性增殖或发育异常。</li>
    </ul>
    [[Image:SETBP1_PP2A_inhibition_pathway.png|100px|SETBP1-SET-PP2A 轴致病机理]]

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床双面：综合征与白血病</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">同一个基因，两种命运</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            SETBP1 突变在发育和肿瘤中表现出惊人的相似性（位点几乎重合），但发生的时间决定了疾病的性质：
            <br><strong>[[胚系突变]] (Germline)：</strong> 导致先天性的 [[Schinzel-Giedion综合征]]。
            <br><strong>[[体细胞突变]] (Somatic)：</strong> 导致成人的恶性髓系血液病。
        </p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变来源</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Schinzel-Giedion综合征]] (SGS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">胚系 (新发)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">极严重的精神运动发育迟滞、特征性面容（面中部回缩）、严重的<strong>[[肾积水]]</strong>、难治性癫痫。预后极差，多数患儿在婴儿期死亡。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">不典型 [[CML]] (aCML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">SETBP1 突变在 aCML 中发生率约 25%。由于不携带 [[BCR-ABL]] 融合基因，对[[伊马替尼]]无效。SETBP1 突变提示<strong>预后不良</strong>，易转化为 [[AML]]。</td>
            </tr>
             <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[JMML]] / [[CMML]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 和慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 中作为继发突变出现，常与疾病进展和化疗耐药相关。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：重激活 PP2A</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        目前尚无直接靶向 SETBP1 蛋白的药物。鉴于其致病机制是抑制 PP2A，恢复 PP2A 活性是主要的研究方向。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PP2A 激活剂：</strong> 
            <br>药物如 <strong>[[FTY720]] (Fingolimod)</strong> 或 OP449（一种 SET 拮抗肽）在实验模型中显示出潜力，通过解除 SET 对 PP2A 的抑制，诱导白血病细胞凋亡。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游通路抑制：</strong>
            <br>由于 SETBP1 最终激活了 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 通路，使用 <strong>[[MEK抑制剂]]</strong> (如 Trametinib) 可能对 SETBP1 突变的肿瘤有效。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Hoischen A, et al. (2010).</strong> <em>De novo mutations of SETBP1 cause Schinzel-Giedion syndrome.</em> <strong>[[Nature Genetics]]</strong>. 2010;42(6):483-485.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：综合征发现。通过外显子测序，首次确认 SETBP1 的新生突变是 SGS 的致病原因，并指出突变聚集在高度保守区。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Piazza R, et al. (2013).</strong> <em>Recurrent SETBP1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia.</em> <strong>[[Nature Genetics]]</strong>. 2013;45(1):18-24.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：肿瘤发现。鉴定了 SETBP1 体细胞突变在 aCML 中的高频发生，并揭示了其与 SET 结合并抑制 PP2A 的关键分子机制。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Makishima H, et al. (2013).</strong> <em>Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies.</em> <strong>[[Nature Genetics]]</strong>. 2013;45(8):942-946.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：广泛关联。证实 SETBP1 突变不仅限于 aCML，还广泛存在于 MDS、CMML 和继发性 AML 中，且均与不良预后显著相关。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Coccaro N, et al. (2017).</strong> <em>SETBP1 mutations in myeloid neoplasms.</em> <strong>[[Mutation Research]]</strong>. 2017;773:57-65.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制综述。详细总结了 SETBP1 突变破坏泛素化降解（Degron loss）的机制及其下游信号通路的改变。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            SETBP1 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相互作用</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[SET]] (癌蛋白) • [[PP2A]] (磷酸酶) • [[β-TrCP]] (E3酶) • [[HCF-1]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关疾病</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Schinzel-Giedion综合征]] • [[不典型CML]] • [[JMML]] • [[MDS]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键机制</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Degron]] (降解信号) • [[泛素化]] • [[蛋白积累]] • [[功能获得性]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">治疗靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PP2A激活剂]] • [[FTY720]] • [[MEK抑制剂]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>