查看“Retaspimycin”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[瑞塔斯霉素]]</strong>（<strong>[[Retaspimycin]]</strong>，研发代号：<strong>[[IPI-504]]</strong>）是一种强效、高选择性的<strong>[[Hsp90抑制剂]]</strong>。作为[[格尔德霉素]]（[[Geldanamycin]]）的衍生物，它是首批进入临床研究的水溶性热休克蛋白90（[[Hsp90]]）拮抗剂之一。瑞塔斯霉素通过竞争性结合[[Hsp90]]的[[ATP]]结合位点，诱导一系列驱动癌症发生发展的“客户蛋白”（[[Client Proteins]]，如[[ALK]]、[[EGFR]]、[[HER2]]及[[Akt]]）发生<strong>[[泛素化降解]]</strong>。临床上，瑞塔斯霉素主要针对携带<strong>[[ALK重排]]</strong>或<strong>[[EGFR突变]]</strong>的非小细胞肺癌（[[NSCLC]]）以及[[胃肠道间质瘤]]（[[GIST]]）开展探索。尽管其单药开发面临毒性挑战，但瑞塔斯霉素在蛋白质稳态调控及克服激酶抑制剂耐药领域具有重要的病理学研究价值。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[瑞塔斯霉素]]</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[Retaspimycin]] / [[IPI-504]] · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[Retaspimycin]]分子结构及其与Hsp90复合物</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">主要靶标：[[HSP90AA1]]</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">[[Entrez]]ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3320</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]]ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">5253</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类型</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[Hsp90抑制剂]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">$C_{28}H_{41}N_{3}O_{8}$</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[分子量]]</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">547.6 Da</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">原研厂商</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[Infinity Pharmaceuticals]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：多靶点“客户蛋白”降解</h2>
    
    
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        瑞塔斯霉素通过干扰[[Hsp90]]的伴侣循环，打破了癌细胞维持癌蛋白稳态的能力：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP酶活性抑制：</strong>[[Hsp90]]发挥功能需经历依赖[[ATP]]水解的构象切换。瑞塔斯霉素以极高亲和力占据其N端的[[ATP]]结合口袋，将[[Hsp90]]锁定在无法协助折叠的构象。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>泛素-蛋白酶体途径：</strong>失去[[Hsp90]]保护的客户蛋白（如[[EML4-ALK]]）会暴露出疏水区域，被[[E3泛素连接酶]]标记并送入<strong>[[26S蛋白酶体]]</strong>进行降解。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直阻断信号传导：</strong>通过单一药物降解多个通路中的关键蛋白，瑞塔斯霉素能同步封锁[[PI3K/Akt]]、[[MAPK]]等促进癌细胞生存与增殖的信号链。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床应用矩阵：Retaspimycin 的研究图谱</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">适应症场景</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心生物标志物</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床研究信号</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[ALK重排]] / [[EGFR L858R]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 [[ALK]] 阳性患者中展现出客观缓解（[[PR]]），可部分克服第一代 [[TKI]] 耐药。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胃肠道间质瘤]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[c-Kit]] / [[PDGFRA]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对[[伊马替尼]]耐药患者的后线尝试，但受限于严重的肝毒性表现。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[晚期实体瘤]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[HER2]] 过表达</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">探索与[[曲妥珠单抗]]联用，旨在通过降解受体蛋白逆转治疗耐药性。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：蛋白质稳态管理与安全性</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        瑞塔斯霉素作为[[Hsp90抑制剂]]，其临床策略的核心在于“通路精准降解”与“风险窗口规避”：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对ALK依赖性：</strong>研究显示融合蛋白（如[[EML4-ALK]]）对[[Hsp90]]具有极高依赖。临床策略上常将瑞塔斯霉素作为 [[ALK-TKI]] 进展后的挽救性疗法。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肝毒性动态监测：</strong>由于其具有潜在的剂量限制性[[肝损伤]]风险，给药期间需每周期严密监测[[转氨酶]]及[[胆红素]]水平。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合给药探索：</strong>目前的共识倾向于将其与[[化学治疗]]或新型[[免疫治疗]]联用，以利用其“动员”肿瘤微环境的辅助效能。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Hsp90]] (热休克蛋白90)：</strong>癌细胞生存的“万能伴侣”，稳定多种致癌蛋白。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[17-AAG]]：</strong>瑞塔斯霉素的前体，也是首个进入临床的 Hsp90 抑制剂，但溶解度较低。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[泛素化]] (Ubiquitination)：</strong>细胞内清除垃圾蛋白的标记过程，是 Hsp90 抑制剂产生药效的中介。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[ALK突变]]：</strong>瑞塔斯霉素最敏感的药理靶向背景之一。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Sequist LV, et al. (2010).</strong> <em>First-in-human phase I study of retaspimycin hydrochloride (IPI-504) in patients with advanced solid tumors.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. 28(33):4953-60.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该项关键临床研究定义了瑞塔斯霉素的安全剂量，并首次在 ALK+ 肺癌中观察到分子应答。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Gunturu KS, et al. (2013).</strong> <em>Retaspimycin hydrochloride (IPI-504) in oncology: A comprehensive review.</em> <strong>[[OncoTargets and Therapy]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[核心价值]：深度解析了 Hsp90 抑制剂如何通过降解多重受体克服 TKI 获得性耐药。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[瑞塔斯霉素]] (Retaspimycin) 诊疗生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联因子</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[HSP90AA1]]•[[ALK]]•[[EGFR]]•[[泛素连接酶]]•[[Akt]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞品/同类</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Ganetespib]]•[[17-AAG]]•[[Luminespib]]•[[Pimitespib]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Infinity Pharmaceuticals]]•[[FDA]]•[[ASCO]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[针对ALK二代耐药的联合治疗]]•[[新型Hsp90-ADC药物研发]]•[[蛋白质降解技术在实体瘤中的演进]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>