查看“RET原癌基因”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>RET原癌基因</strong>（RET proto-oncogene），全称为 <strong>Rearranged during Transfection</strong>，位于人类染色体 10q11.21。它编码一种细胞膜上的<strong>受体酪氨酸激酶</strong>（RTK）。
            <br>RET 基因在胚胎发育过程中对<strong>肾脏</strong>发生和<strong>肠神经系统</strong>（ENS）的形成至关重要。
            <br>在病理状态下，RET 基因具有独特的“双重性”：其<strong>功能缺失</strong>突变会导致先天性巨结肠（Hirschsprung disease）；而其<strong>功能获得</strong>突变（如点突变或基因融合）则驱动了多种癌症的发生，包括<strong>[[甲状腺髓样癌]]</strong>（MTC）、<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（NSCLC）以及遗传性的<strong>[[多发性内分泌肿瘤2型]]</strong>（MEN 2）。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">RET Gene</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Receptor Tyrosine Kinase (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                 
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">从发育关键因子到泛癌种靶点</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">分子档案</th>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">全称</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Rearranged during Transfection</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">10q11.21</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白类型</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">受体酪氨酸激酶 (RTK)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要配体</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">GDNF 家族 (需 GFRα 辅助)</td>
                </tr>
                
                <tr>
                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">临床关联</th>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">遗传综合征</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #e11d48;">[[MEN 2]], [[FMTC]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">体细胞突变</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">甲状腺髓样癌 (M918T等)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">基因融合</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">非小细胞肺癌, 甲状腺乳头状癌</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶向药物</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">[[Selpercatinib]], [[Pralsetinib]]</td>
                </tr>
                 <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569;">缺失突变</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #1e40af;">[[先天性巨结肠]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">独特的激活机制：三人成行</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        与其他 RTK（如 EGFR）直接结合配体不同，RET 的激活机制更为复杂，需要“第三者”的协助。
    </p>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>配体复合物：</strong> RET 的天然配体是 <strong>GDNF 家族配体</strong>（GFLs）。但 GFLs 不能直接结合 RET，它们必须先结合细胞膜上的 GPI 锚定蛋白 <strong>GFRα</strong> 家族（共受体）。</li>
            <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>二聚化与磷酸化：</strong> 形成 GFL-GFRα 复合物后，才能招募两个 RET 分子靠近，形成同源二聚体。这导致 RET 细胞内酪氨酸激酶结构域的<strong>自磷酸化</strong>。</li>
            <li style="margin-bottom: 0;"><strong>下游通路：</strong> 激活后的 RET 启动 RAS/MAPK（促进细胞增殖）、PI3K/AKT（促进细胞存活）和 STAT3 通路。</li>
        </ul>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">致病机制：突变 vs. 融合</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        RET 基因的异常形式主要分为两类，分别驱动不同类型的肿瘤。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">变异类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 40%;">具体机制</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">相关疾病</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">点突变 (Point Mutations)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">
                    <strong>1. 胞外半胱氨酸突变 (如 C634)：</strong> 导致受体在无配体情况下自动二聚化。<br>
                    <strong>2. 激酶区突变 (如 M918T)：</strong> 改变激酶构象，使其处于持续激活状态。
                </td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">
                    • <strong>[[MEN 2A]]</strong> (C634)<br>
                    • <strong>[[MEN 2B]]</strong> (M918T)<br>
                    • 散发性甲状腺髓样癌 (Sporadic MTC)
                </td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">基因融合 (Gene Fusions)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">
                    RET 的 3' 端（激酶区）与另一个基因的 5' 端（二聚化结构域）融合（如 KIF5B, CCDC6）。导致 RET 激酶非配体依赖性激活。
                </td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">
                    • <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> (1-2%)<br>
                    • <strong>甲状腺乳头状癌</strong> (10-20%, 称为 RET/PTC)
                </td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从多靶点到高选择性</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 RET 驱动的癌症，治疗手段经历了从“广撒网”到“精准打击”的进化。
    </p>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>多激酶抑制剂 (MKIs)：</strong> 
                <br>• 代表药物：<strong>凡德他尼</strong> (Vandetanib), <strong>卡博替尼</strong> (Cabozantinib)。
                <br>• 缺点：特异性差（同时抑制 VEGFR, EGFR 等），副作用大（高血压、皮疹、QT 延长），且对某些 RET 突变（如 V804M 看门人突变）效果不佳。</li>
            <li style="margin-bottom: 0;"><strong>选择性 RET 抑制剂 (SRIs)：</strong>
                <br>• 代表药物：<strong>[[Selpercatinib]]</strong> (LOXO-292), <strong>[[Pralsetinib]]</strong> (BLU-667)。
                <br>• 优势：专门针对 RET 设计，对 VEGFR 等脱靶效应小，副作用低，且能有效穿透血脑屏障（治疗脑转移），对 V804M 等耐药突变有效。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">关键相关概念 [Key Concepts]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            <strong>1. MEN 2 (多发性内分泌肿瘤2型)：</strong> 一种常染色体显性遗传病，由 RET 胚系突变引起。几乎 100% 的患者会发展为甲状腺髓样癌（MTC），常伴有嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进。
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            <strong>2. Hirschsprung Disease (先天性巨结肠)：</strong> 由 RET 功能缺失突变导致。胚胎发育期间，神经嵴细胞未能迁移到肠道末端，导致该肠段缺乏神经节细胞，引起肠梗阻。
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            <strong>3. Gatekeeper Mutation (看门人突变)：</strong> 如 RET V804M/L。位于激酶的ATP结合袋深处，由于空间位阻效应，这类突变会导致早期的多激酶抑制剂无法结合，产生耐药性，但新一代选择性抑制剂仍有效。
        </p>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 20px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #ffffff;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Drilon A, et al. (2020).</strong> <em>Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：LIBRETTO-001 临床试验结果。确立了 Selpercatinib 作为 RET 融合阳性肺癌一线疗法的地位，客观缓解率（ORR）高达 64%。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Mulligan LM, et al. (1993).</strong> <em>Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：里程碑式发现。首次确认 RET 突变是 MEN 2A 的致病原因，开启了预防性甲状腺切除术的基因筛查时代。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Subbiah V, et al. (2020).</strong> <em>Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：ARROW 研究验证了 Pralsetinib 的高效性和安全性，提供了另一种选择性抑制剂方案。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            肿瘤遗传学 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">上级分类</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[原癌基因]] • [[受体酪氨酸激酶]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">相关疾病</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MEN 2]] • [[甲状腺髓样癌]] • [[非小细胞肺癌]] • [[巨结肠]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">临床药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Selpercatinib]] • [[Pralsetinib]] • [[Cabozantinib]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>