查看“RAS蛋白”的源代码

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|1=zh-cn:索托拉西布; zh-tw:索托拉西布;
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'''KRAS'''（全称：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，'''Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物'''）是一个编码**KRAS蛋白**的[[基因]]，位于人类[[12号染色体]]上。

KRAS蛋白是一种GTP酶（GTPase），属于[[RAS蛋白]]家族的一员。它在细胞信号转导中扮演着“分子开关”的关键角色，负责将细胞外的生长信号传递到细胞核内，从而调控细胞的增殖、分化和存活。

''KRAS'' 是人类癌症中最常见的突变[[原癌基因]]之一。其突变常见于[[胰腺癌]]、[[结直肠癌]]和[[非小细胞肺癌]]中。长期以来，KRAS蛋白因其表面缺乏适于小分子药物结合的“口袋”而被认为是“不可成药”（Undruggable）的靶点，直到近年来针对'''KRAS G12C'''突变的抑制剂问世，这一僵局才被打破。



== 结构与功能 ==
KRAS基因编码的蛋白质是一种主要结合[[鸟苷三磷酸]]（GTP）或[[鸟苷二磷酸]]（GDP）的小分子GTP酶。
* '''激活态（On）'''：当KRAS与GTP结合时，它处于激活构象，能够激活下游信号通路（如[[MAPK/ERK通路]]和[[PI3K/AKT/mTOR通路]]）。
* '''失活态（Off）'''：当GTP被水解为GDP后，KRAS变为非激活构象，信号传导终止。

在正常生理状态下，KRAS的激活受到严格调控。但在肿瘤细胞中，''KRAS'' 基因发生的点突变（主要是第12、13或61号密码子）会破坏其GTP水解能力，导致KRAS蛋白被锁定在持续激活的“开启”状态，进而导致细胞不受控制地恶性增殖。

== 临床意义 ==
''KRAS'' 突变在多种恶性肿瘤中具有极高的发生率，是重要的预后指标和伴随诊断靶点。

=== 突变频率 ===
根据《肿瘤病理学》及COSMIC数据库统计，主要癌种的突变率如下<ref>王恩华. 肿瘤病理学. 北京: 人民卫生出版社, 2018. ISBN 978-7-117-26610-9.</ref>：
* '''[[胰腺导管腺癌]]'''：突变率 > 90%（绝大多数为G12D、G12V）。
* '''[[结直肠癌]]'''（CRC）：突变率约 40%-50%。
* '''[[非小细胞肺癌]]'''（NSCLC）：突变率约 25%-30%（其中G12C亚型最常见）。
* '''[[胆管癌]]'''：突变率约 20%-25%。

=== 伴随诊断 ===
在临床实践中，''KRAS'' 基因检测是结直肠癌和肺癌患者制定治疗方案前的标准程序：
* 在'''结直肠癌'''中，''KRAS'' 突变提示患者对[[EGFR抑制剂]]（如[[西妥昔单抗]]、[[帕尼单抗]]）耐药（无效）。
* 在'''非小细胞肺癌'''中，检测出''KRAS'' G12C突变提示患者可使用特定的G12C抑制剂。

== 靶向治疗 ==
=== 历史挑战（“不可成药”） ===
在长达40年的时间里，KRAS被认为是无法通过药物靶向的。原因在于KRAS蛋白表面非常平滑，缺乏传统小分子药物可以结合的深口袋；此外，其与GTP的亲和力极高（皮摩尔级别），使得药物难以竞争性置换GTP。

=== 突破性进展（G12C抑制剂） ===
2013年，Kevan Shokat团队发现了KRAS G12C突变体上的一个变构口袋（Switch-II pocket），为药物设计打开了大门。目前已有药物获批上市：

* '''[[索托拉西布]]'''（Sotorasib / AMG 510）：全球首个获批的KRAS G12C抑制剂，通过与突变的半胱氨酸残基形成共价键，将KRAS G12C锁定在GDP结合的失活状态。
* '''[[阿达格拉西布]]'''（Adagrasib / MRTX849）：第二个获批的G12C抑制剂，具有较好的入脑能力，对发生脑转移的患者有效。

=== 在研方向 ===
* '''泛KRAS抑制剂'''（Pan-KRAS inhibitors）：旨在抑制所有类型的KRAS突变。
* '''G12D抑制剂'''：针对胰腺癌中最常见的G12D突变（目前处于早期临床阶段）。
* '''癌症疫苗'''与'''TCR-T疗法'''：针对KRAS新抗原的免疫治疗。

== 参见 ==
* [[原癌基因]]
* [[RAS蛋白]]
* [[表皮生长因子受体]] (EGFR)
* [[靶向治疗]]

== 参考文献 ==
<div class="references-small">
<ref>中国临床肿瘤学会(CSCO)指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2024. 北京: 人民卫生出版社, 2024.</ref>
<ref>Prior IA, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Research, 2012, 72(10): 2457-2467.</ref>
<ref>Canon J, et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature, 2019, 575(7781): 217-223.</ref>
</div>

[[Category:基因]]
[[Category:肿瘤学]]
[[Category:信号转导]]