查看“PMS2”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>PMS2</strong>（<strong>Postmeiotic Segregation Increased 2</strong>）是 DNA <strong>[[错配修复]]</strong> (Mismatch Repair, MMR) 系统的核心组件，属于 MutL 蛋白家族。它必须与 <strong>[[MLH1]]</strong> 形成异二聚体（称为 <strong>MutLα</strong>）才能发挥功能。在这一复合物中，MLH1 起到“支架”作用，而 PMS2 则拥有关键的<strong>[[核酸内切酶]]</strong>活性，负责在含有错配碱基的新合成 DNA 链上制造“切口” (Nick)，从而启动修复过程。PMS2 基因突变是<strong>[[林奇综合征]]</strong> (Lynch Syndrome) 的致病原因之一，尽管其外显率和癌症风险通常低于 MLH1 或 MSH2 突变。值得注意的是，PMS2 的双等位基因突变会导致一种严重的儿童期癌症综合征——<strong>[[CMMRD]]</strong> (Constitutional Mismatch Repair Deficiency)。在病理诊断中，PMS2 免疫组化染色是筛查<strong>[[微卫星不稳定性]]</strong> (MSI) 的重要步骤。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PMS2</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene: PMS2 (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">DNA错配修复酶 / MutLα 亚基</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">PMS2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">PMSL2, HNPCC4</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">7p22.1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">5395</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P54278</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白类型</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">DNA 修复酶 (内切酶)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">结合伴侣</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[MLH1]] (专一性)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸数</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>862 aa</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~96 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">主要干扰</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;">[[PMS2CL]] (假基因)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：不稳定的“初级合伙人”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        在 MutLα 复合物中，PMS2 和 MLH1 的关系是不对等的。这种不对等性是临床 IHC 判读的基础。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>强制依赖性：</strong>
            <br>PMS2 蛋白在细胞内极不稳定，必须与 MLH1 结合形成二聚体才能避免被泛素化降解。相反，MLH1 相对稳定，即使没有 PMS2 也能存在（或与其他蛋白如 PMS1 结合）。
            <br><strong>临床推论：</strong> 肿瘤中 MLH1 的丢失会导致 PMS2 继发性丢失（双阴性）；但 PMS2 的丢失通常不影响 MLH1 的表达（PMS2单阴性）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>潜在的内切酶活性：</strong>
            <br>长期以来，MMR 系统的切割机制一直是个谜。直到近年才发现，PMS2 具有潜在的<strong>金属依赖性核酸内切酶</strong>活性。当 MutLα 被 MutSα (MSH2/6) 和 <strong>[[PCNA]]</strong> 招募到 DNA 错配位点时，PMS2 被激活，在错配碱基附近的子链上切开一个缺口，为外切酶 EXO1 提供切入点。</li>
    </ul>
    

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：诊断陷阱与CMMRD</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">假基因干扰 (Pseudogene Interference)</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            PMS2 的基因检测极具挑战性。在染色体 7p22 上，紧邻 PMS2 基因存在一个高度同源的假基因 <strong>[[PMS2CL]]</strong>。两者在关键区域（如外显子 11-15）的序列同源性高达 98% 以上。
            <br><strong>后果：</strong> 传统的测序方法极易发生“基因转换”导致的误判。必须使用长片段 PCR (Long-range PCR) 或特定的捕获探针来区分真基因和假基因。
        </p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变模式</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[林奇综合征]] (Lynch Syndrome)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>杂合胚系突变</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">相比 MLH1/MSH2，PMS2 突变携带者的结直肠癌和子宫内膜癌风险较低（终身风险约 15-20%），发病年龄较晚。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[CMMRD]]<br>(体质性错配修复缺陷)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>纯合/复合杂合突变</strong><br>(双等位基因失活)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">极其凶险。儿童期起病，表现为脑肿瘤（胶质母细胞瘤）、血液肿瘤和早发性肠癌。常伴有类似神经纤维瘤病的皮肤牛奶咖啡斑 (CALMs)。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[散发性MSI-H肿瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MLH1 启动子甲基化</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">由于 MLH1 沉默，PMS2 蛋白随之降解。IHC 显示 MLH1(-)/PMS2(-) 双缺失。这并非 PMS2 基因本身突变。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：免疫治疗的靶标</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        PMS2 功能缺失导致的微卫星不稳定性 (MSI-H) 和错配修复缺陷 (dMMR) 是目前最重要的泛癌种免疫治疗生物标志物。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫检查点抑制剂 (ICI)：</strong> 
            <br>PMS2 缺陷导致肿瘤突变负荷 (TMB) 极高，产生大量新抗原 (Neoantigens)，使肿瘤呈“热肿瘤”特征。
            <br> - <strong>[[Pembrolizumab]]</strong> (K药) 和 <strong>[[Nivolumab]]</strong> (O药) 对 dMMR/MSI-H 实体瘤具有显著疗效，无论肿瘤原发灶在何处。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>IHC 判读逻辑：</strong>
            <br> - <strong>PMS2 孤立缺失：</strong> 强力提示 PMS2 基因本身的胚系突变（Lynch）或体细胞突变。
            <br> - <strong>MLH1 + PMS2 双缺失：</strong> 通常是 MLH1 的问题（突变或甲基化），PMS2 只是无辜的受害者。需加测 BRAF V600E 以排除散发性病例。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Nicolaides NC, et al. (1994).</strong> <em>Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 1994;371(6492):75-80.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。首次克隆了人类 PMS1 和 PMS2 基因，并确认了 PMS2 突变在 HNPCC（Lynch综合征）家族中的致病性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Kadyrov FA, et al. (2006).</strong> <em>Endonucleolytic function of MutLalpha in human mismatch repair.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. 2006;126(2):297-308.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制突破。在发现 PMS2 多年后，终于解开了其生化功能之谜——它拥有隐匿的核酸内切酶活性，这对切除错配链至关重要。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Wimmer K, et al. (2014).</strong> <em>Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the C4CMMRD consortium.</em> <strong>[[Journal of Medical Genetics]]</strong>. 2014;51(6):355-365.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床指南。针对 CMMRD 这一由 PMS2 双等位突变引起的严重儿科疾病，制定了详细的诊断标准，强调了牛奶咖啡斑作为早期预警信号的重要性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Le DT, et al. (2015).</strong> <em>PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2015;372(26):2509-2520.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：治疗革命。证实了 dMMR（包括 PMS2 缺陷）状态可预测 PD-1 抑制剂的疗效，开启了“不看部位看标记”的泛癌种免疫治疗时代。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            PMS2 (Mismatch Repair) · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">复合物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MutLα]] (MLH1-PMS2) • [[MutSα]] (MSH2-MSH6) • [[PCNA]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键疾病</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[林奇综合征]] • [[CMMRD]] • [[子宫内膜癌]] • [[胶质母细胞瘤]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">检测技术</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[免疫组化]] (IHC) • [[微卫星不稳定性]] (MSI) • [[长片段PCR]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">治疗药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Pembrolizumab]] • [[Nivolumab]] • [[Dostarlimab]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>