查看“PDK1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.5px solid #000000; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[PDK1]]</strong>（<strong>[[3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1]]</strong>）是蛋白质磷酸化级联反应中的核心 <strong>[[信号枢纽]]</strong>。作为 <strong>[[AGC 激酶家族]]</strong> 的上游激活因子，PDK1 负责磷酸化并激活包括 <strong>[[AKT]]</strong>、<strong>[[S6K]]</strong>、<strong>[[SGK]]</strong> 和 <strong>[[PKC]]</strong> 在内的 20 多种关键激酶。其活性受 <strong>[[PI3K 信号通路]]</strong> 产生的第二信使 <strong>[[PIP3]]</strong> 调节。由于 <strong>[[PDK1]]</strong> 位于多条致癌通路的交汇点，其异常高表达或激活与 <strong>[[乳腺癌]]</strong>、<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> 及 <strong>[[急性髓系白血病]]</strong> 等多种恶性肿瘤的演进及耐药密切相关。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PDK1 (PDPK1)</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Master Kinase · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content" style="display: none;">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; border-radius: 6px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 130px; height: 85px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.75em; padding: 10px; text-align: center;">[[Kinase]] [[Domain]] & [[PH]] [[Domain]]</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">编码基因: [[PDPK1]]</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">[[Entrez ID]]</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">5170</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC ID]]</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">8816</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt ID]]</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">O15530</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白分子量</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">约 63 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体定位</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">16p13.3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">核心功能</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">T-loop 磷酸化激活</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">分子机制：AGC 激酶激活的“总闸”</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[PDK1]]</strong> 的激活机制是 <strong>[[PI3K 信号通路]]</strong> 中最具代表性的空间募集过程：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PH 结构域介导的募集：</strong> 位于 C 端的 <strong>[[PH 结构域]]</strong> 能够特异性结合细胞膜上的 <strong>[[PIP3]]</strong>。当 PI3K 被激活后，PDK1 从胞质转运至细胞膜。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>T-loop 磷酸化：</strong> PDK1 的核心任务是磷酸化底物激酶激活环（Activation loop）上的特定残基。例如，它磷酸化 <strong>[[AKT]]</strong> 的 <strong>[[Thr308]]</strong> 位点，这是 AKT 完全活化的先决条件。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PIF-pocket 相互作用：</strong> 对于不含 PH 结构域的底物（如 <strong>[[S6K]]</strong>），PDK1 通过其激酶结构域上的 <strong>[[PIF-pocket]]</strong> 结合底物的疏水基序，实现不依赖膜转运的磷酸化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>组成型活性：</strong> 不同于多数激酶，PDK1 自身的激活环（Ser241）通常处于自磷酸化状态，意味着其激酶活性是 <strong>[[组成型激活]]</strong> 的，其调控主要通过底物的空间接近来实现。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">临床矩阵：PDK1 在恶性肿瘤中的失调特征</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #000000;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">癌种类型</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">异常形式 (Alteration)</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">致病逻辑</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">预后提示</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[乳腺癌]] (HER2+)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">蛋白显著过表达。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">协同 HER2 强化 PI3K 信号。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">预测对抗 HER2 治疗耐药。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">基因扩增或 mRNA 上调。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">增强肿瘤细胞 <strong>[[失巢凋亡]]</strong> 抵抗。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">与淋巴结转移正相关。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[黑色素瘤]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">下游通路代偿性激活。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为 <strong>[[BRAF 抑制剂]]</strong> 的耐药旁路。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期复发风险高。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">治疗策略：作为“不可替代”的靶点探索</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制剂研发现状：</strong> 尽管 <strong>[[PDK1]]</strong> 极为重要，但其抑制剂（如 <strong>[[BX-795]]</strong>、<strong>[[GSK2334470]]</strong>）目前多处于临床前或早期临床阶段。由于其调控底物极广，开发具有高选择性且毒性可控的药物仍具挑战。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服 PI3K/AKT 抑制剂耐药：</strong> 在 <strong>[[PIK3CA]]</strong> 突变的肿瘤中，单一抑制 AKT 往往会触发 PDK1 对其他旁路（如 <strong>[[SGK]]</strong>）的代偿激活。<strong>[[PI3K/PDK1 双重抑制]]</strong> 是目前极具潜力的联合方案。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>代谢干预：</strong> 抑制 PDK1 可显著降低肿瘤细胞的 <strong>[[糖酵解]]</strong> 活性，通过“切断能源”抑制高度依赖代谢增殖的肿瘤（如 <strong>[[胰腺癌]]</strong>）。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #000000; font-size: 1.15em; margin-bottom: 15px; border-bottom: 2px solid #000000; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 10px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[AGC 激酶家族]]</strong>：包含 PKA, PKG, PKC, AKT 等 60 种激酶，PDK1 是其共同的上游“教父”。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[PIP3]]</strong>：PDK1 的空间开关，决定了其对 AKT 等受控底物的激活效率。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[PH 结构域]]</strong>：蛋白的一种结构模块，充当 PDK1 定向于细胞膜的“雷达”。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[Thr308]]</strong>：AKT 上的关键位点，由 PDK1 直接磷酸化，标志着信号通路的启动。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #000000; padding-top: 20px;">
        <span style="font-weight: bold; color: #000000;">学术参考文献与权威点评</span>
        <p style="margin: 8px 0;">
            [1] <strong>Alessi DR, et al. (1997).</strong> <em>Characterization of a 3-phosphoinositide-dependent protein kinase which phosphorylates and activates protein kinase B alpha.</em> <strong>[[Current Biology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #64748b;">[学术点评]：该项奠基性研究首次发现了 PDK1 及其对 AKT 的关键激活作用。</span>
        </p>
        <p style="margin: 8px 0;">
            [2] <strong>Mora A, et al. (2004).</strong> <em>PDK1, the master regulator of AGC kinase activation.</em> <strong>[[Seminars in Cell & Developmental Biology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #64748b;">[学术点评]：[Academic Review] 级文献，详尽阐述了 PDK1 跨物种及多通路的调控全景。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #000000; color: #ffffff; padding: 8px 15px; font-weight: bold;">PDK1 知识图谱导航</div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse;">
            <tr>
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; padding: 10px; font-weight: 600;">信号组分</td>
                <td style="padding: 10px;">[[PI3K]] • [[PIP3]] • [[PDK1]] • [[AKT1]] • [[mTORC1]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; padding: 10px; font-weight: 600;">调控底物</td>
                <td style="padding: 10px;">[[S6K]] • [[SGK]] • [[RSK]] • [[PKC]] • [[p70S6K]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; padding: 10px; font-weight: 600;">结构模块</td>
                <td style="padding: 10px;">[[PH 结构域]] • [[激酶结构域]] • [[PIF-pocket]] • [[激活环]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>