查看“PBRM1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>PBRM1</strong>（Polybromo 1），编码 PBAF 染色质重塑复合物的特异性靶向亚基 <strong>BAF180</strong>。该蛋白以含有 6 个串联的 <strong>Bromodomain</strong>（溴结构域）为特征，能精确识别组蛋白上的乙酰化赖氨酸标记。在肿瘤学中，PBRM1 是<strong>[[肾透明细胞癌]] (ccRCC)</strong> 中突变频率第二高的基因（仅次于 VHL），约 40% 的患者携带其功能丧失性突变。PBRM1 的缺失不仅不仅定义了 ccRCC 的特定分子亚型，近年来的重磅研究更揭示了其作为<strong>[[免疫检查点抑制剂]]</strong>（如 PD-1 抗体）疗效预测生物标志物的潜力——PBRM1 突变的肿瘤往往对免疫治疗反应更佳。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 390px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PBRM1 (BAF180) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:PBAF_Complex_Structure.png|100px|PBAF 复合物结构]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">染色质重塑亚基 / 抑癌基因</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>PBRM1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">BAF180, PB1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Polybromo-1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">3p21.1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">55193</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">16795</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q86U86</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~193 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">所属复合物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">PBAF (SWI/SNF-B)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：染色质阅读与免疫调节</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        PBRM1 是哺乳动物 SWI/SNF 染色质重塑复合物家族中 PBAF（Polybromo-associated BAF）亚型的标志性亚基。其功能丧失通过改变基因组的可及性，进而重塑肿瘤微环境。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>乙酰化阅读器：</strong> BAF180 蛋白拥有 6 个串联的 Bromodomain，使其成为超级“阅读器”，能特异性结合组蛋白 H3 上的乙酰化赖氨酸（如 H3K14ac）。这种结合引导 PBAF 复合物定位到特定启动子区域，利用 ATP 能量滑动或置换核小体，调控基因转录。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>干扰素信号放大：</strong> 在肾癌细胞中，PBRM1 的功能是抑制某些免疫相关基因的过度表达。当 PBRM1 突变缺失时，这种抑制被解除，导致 JAK/STAT 通路对 <strong>干扰素-γ (IFN-γ)</strong> 的敏感性增加，趋化因子（如 CXCL9/10）表达上调，从而招募更多效应 T 细胞进入肿瘤，形成“热肿瘤”表型。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DNA 损伤修复：</strong> PBRM1 在 DNA 双链断裂（DSB）处促进染色质松弛，协助修复因子招募。其缺失可能导致基因组不稳定性增加。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：肾癌的“第二基因”</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        PBRM1 位于 3p21，这一区域在肾透明细胞癌中经常发生杂合性缺失（LOH），通常涉及 VHL、PBRM1、BAP1 和 SETD2 四个关键基因的协同丢失。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肾透明细胞癌 (ccRCC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">截短突变 / 缺失 (~40%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PBRM1 突变是 ccRCC 的主要驱动事件之一。有趣的是，PBRM1 突变型 ccRCC 的预后通常<strong>优于</strong> BAP1 突变型（后者恶性程度极高）。PBRM1 突变倾向于与 VHL 突变共存，但与 BAP1 突变往往互斥。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肝内胆管癌 (ICC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞突变 (~15%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常见的染色质重塑基因突变之一，与肿瘤的发生发展相关。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">上皮样肉瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">缺失</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">虽然 SMARCB1 (INI1) 缺失是标志，但 SWI/SNF 复合物其他亚基（如 PBRM1）的异常也可见于相关肉瘤。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：免疫治疗的“幸运符”？</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        PBRM1 的功能缺失为临床治疗提供了独特的切入点，尤其是在免疫治疗疗效预测方面。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫检查点抑制剂 (ICIs)：</strong>
            <br><strong>[[Nivolumab]]</strong> (纳武利尤单抗) 等 PD-1/L1 抑制剂。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*证据：多项高水平研究（Science 2018, Nature Medicine 2019）表明，在转移性肾癌患者中，<strong>PBRM1 缺失</strong>与接受 PD-1 抑制剂治疗后的更长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关。机制可能涉及其缺失导致肿瘤细胞对 IFN-γ 信号更敏感，从而增强了免疫监视。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>合成致死策略：</strong>
            <br>鉴于 PBRM1 在 DNA 修复中的作用，PARP 抑制剂或 ATR 抑制剂在 PBRM1 缺陷型肿瘤中可能具有合成致死潜力（目前处于临床前探索阶段）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抗血管生成治疗：</strong>
            <br>传统的 TKI 药物（如 Sunitinib）在 PBRM1 突变型 ccRCC 中也显示出良好的疗效，这可能与 PBRM1 突变型肿瘤通常血管生成丰富（Angiogenic）的特性有关。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SWI/SNF 复合物：</strong> PBRM1 是其 PBAF 亚型的核心组件，与 SMARCA4 (BRG1) 协作。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>3p21 缺失：</strong> 肾癌发生的早期染色体事件，导致 VHL 和 PBRM1 同时丢失。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Bromodomain：</strong> PBRM1 的结构特征，识别乙酰化组蛋白。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>BAP1：</strong> 同样位于 3p21，与 PBRM1 互斥突变，代表了肾癌中预后更差的另一种亚型。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Varela I, et al. (2011).</strong> <em>Exome sequencing identifies frequent mutation of the SWI/SNF complex subunit PBRM1 in renal carcinoma.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式发现。首次通过外显子测序揭示了 PBRM1 在肾透明细胞癌中的高频突变（~41%），将其确立为该癌种的第二大驱动基因。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Miao D, et al. (2018).</strong> <em>Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床转化突破。发现 PBRM1 功能丧失的肾癌患者从 PD-1 抑制剂治疗中获益显著，机制与其缺失导致的干扰素信号增强有关，提出了首个肾癌免疫治疗的基因组生物标志物。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Braun DA, et al. (2019).</strong> <em>Interplay of somatic alterations and immune infiltration modulates response to PD-1 blockade in advanced clear cell renal cell carcinoma.</em> <strong>Nature Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：独立验证。在 CheckMate-025 等大型临床试验队列中验证了 PBRM1 突变与免疫治疗反应的相关性，并进一步解析了其与血管生成特征的关系。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Kapaschuk H, et al. (2010).</strong> <em>BAP1 and PBRM1 mutations in progression of clear cell renal cell carcinoma.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：亚型分类。确立了 PBRM1 突变型和 BAP1 突变型代表了两种生物学行为和预后截然不同的肾癌进化分支（BAP1 型更具侵袭性）。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Kadoch C, et al. (2013).</strong> <em>Proteomic and genomic analysis of human SWI/SNF complexes reveals extensive roles in human malignancy.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：系统综述。阐明了 SWI/SNF 复合物（包括 PBRM1）在多种人类恶性肿瘤中作为抑癌因子的普遍性及其独特的亚基组成。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">PBRM1 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[肾透明细胞癌]] • [[PBAF复合物]] • [[免疫治疗]] • [[VHL]] • [[BAP1]] • [[Bromodomain]] • [[Nivolumab]] • [[干扰素信号]]
        </div>
    </div>

</div>