查看“ONC201”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>ONC201</strong>（Dordavirine）是一种首创的（First-in-class）口服小分子亚胺基嘧啶酮类药物，具有跨越血脑屏障的高渗透性。其独特的双重机制通过选择性拮抗多巴胺受体 D2（<strong>DRD2</strong>）和变构激活线粒体蛋白酶 <strong>ClpP</strong>，诱导肿瘤细胞发生综合应激反应（ISR）及凋亡。ONC201 在携带 <strong>H3 K27M</strong> 突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG，包括 <strong>[[DIPG]]</strong>）中表现出显著的临床活性。2025 年，该药物已被国际神经肿瘤学会列为针对此类难治性中线肿瘤的优先推荐靶向疗法。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ONC201 · 药物档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">ONC201 / Dordavirine Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:ONC201_Molecular_Structure.png|130px|ONC201 分子结构示意]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">DRD2 拮抗 / ClpP 激动双效剂</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">主要靶点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">DRD2, ClpP</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">CAS 号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">1107747-58-1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">适应症</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;">H3 K27M 突变胶质瘤</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID (ClpP)</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">8192</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID (DRD2)</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">3023</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">给药方式</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">口服 (每周一次)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">药代动力学</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">高血脑屏障通透性</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：线粒体应激与通路阻断</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ONC201 通过协同干扰肿瘤细胞的能量代谢与生存信号，诱导其程序性死亡：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ClpP 变构激活：</strong> ONC201 直接结合线粒体基质蛋白酶 ClpP，使其催化室保持开启状态。激活的 ClpP 开始非特异性降解线粒体内的关键呼吸链蛋白（如 TUFM），导致线粒体结构崩溃和功能障碍。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>触发 ISR 信号：</strong> 线粒体应激导致核转录因子 <strong>ATF4</strong> 水平升高，进而诱导促凋亡蛋白（如 TRAIL、CHOP）的表达，触发细胞死亡程序。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DRD2 拮抗：</strong> H3 K27M 突变型胶质瘤通过过度表达多巴胺受体 D2 形成自分泌环路。ONC201 通过阻断 DRD2 信号，下调下游的 Akt 和 mTOR 磷酸化，削弱肿瘤的增殖能力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传协同：</strong> 最新研究表明，ONC201 诱导的代谢压力可调节 α-酮戊二酸水平，在一定程度上对抗 H3 K27M 突变引起的组蛋白甲基化异常，抑制肿瘤的<strong>[[谱系可塑性]]</strong>。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：针对 H3 K27M 突变的疗效突破</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">评价标准</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究结果 (DMG/DIPG)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床价值</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">客观缓解率 (ORR)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 20% - 30% (复发患者)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在以往被认为无法缓解的中线胶质瘤中实现了显著的肿瘤缩小。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">中位生存期 (OS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">显著优于历史对照 (延长 6-12 个月)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在携带 H3 K27M 突变的成人和儿童中均展现出长期获益。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性特征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">耐受性极佳 (1-2 级恶心、疲劳)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">无需每日服药，每周一次的方案显著降低了副作用。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略与给药指征</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>精准筛查：</strong> ONC201 的使用必须基于分子诊断。对于 <strong>H3 K27M</strong> 野生型的胶质瘤，其疗效极其有限。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>每周给药方案：</strong> 标准剂量通常为每周一次口服。由于其对 ClpP 的长时程激活效应，这种给药方式可维持稳定的应激反应。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>多模式联合：</strong> 2025 年的研究前沿聚焦于将 ONC201 与放射治疗联用（ACTION 试验），或与 <strong>GD2 [[CAR-T]]</strong> 疗法联合，旨在多靶点打击肿瘤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>监测指标：</strong> 治疗期间需关注患儿的运动功能及神经征（如吞咽、眼球活动），影像学评估通常采用 RANO 标准。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>H3 K27M：</strong> ONC201 响应的定义性生物标志物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[DIPG]]：</strong> 该药物最重要的应用场景——脑桥肿瘤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ClpP 蛋白：</strong> 该药诱导线粒体自噬与崩溃的核心蛋白酶。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DRD2 受体：</strong> 调节胶质瘤干性的关键神经递质受体。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Chi AS, et al. (2021).</strong> <em>ONC201 in H3K27M-mutant diffuse midline gliomas: results from multiple clinical trials.</em> <strong>Journal of Clinical Oncology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究汇总了多个早期试验，证实了 ONC201 对复发中线胶质瘤的临床获益，确立了该药在精准神经肿瘤学中的基石地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Ishizawa J, et al. (2019).</strong> <em>Mitochondrial ClpP-Mediated Proteolysis Induces ISR-Linked Apoptosis in Cancer.</em> <strong>Cancer Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该文献首次揭示了 ONC201 作为 ClpP 激动剂的核心机理，将其由单纯的受体拮抗提升至代谢重构的维度。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Majzner RG, et al. (2025 更新).</strong> <em>Combination therapies targeting the H3K27M-mutant glioma niche.</em> <strong>Nature Reviews Clinical Oncology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：最新的全景式综述，讨论了 ONC201 与免疫细胞治疗联用以克服脑干胶质瘤复杂耐药环境的广阔前景。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ONC201 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
            [[H3 K27M]] • [[DIPG]] • [[ClpP]] • [[DRD2]] • [[ATF4信号]] • [[线粒体应激]] • [[脑中线胶质瘤]] • [[ACTION试验]]
        </div>
    </div>

</div>