查看“Nutlin-3”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[Nutlin-3]]</strong> 是一种顺式咪唑啉类似物，是全球首个被报道的高效、高选择性小分子 <strong>[[MDM2 抑制剂]]</strong>。它通过模拟 <strong>[[p53]]</strong> 蛋白反式激活域的关键残基，竞争性地结合 MDM2 的疏水口袋，从而阻断 <strong>[[p53-MDM2 相互作用]]</strong>。Nutlin-3 的核心药理作用是诱导野生型（Wild-type）p53 蛋白的稳定和蓄积，重新激活 p53 介导的细胞周期停滞、凋亡及衰老等抑癌功能。作为化学生物学研究的里程碑工具分子，Nutlin-3 为后续多种进入临床试验的 MDM2 靶向药物（如 Idasanutlin）奠定了科学基础。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Nutlin-3</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Small Molecule: [[MDM2 Inhibitor]] · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[Nutlin-3 Chemical Structure]]</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">靶点：[[MDM2]] (p53 结合口袋)</div>
            </div>

            <table style="width: 95%; margin: 0 auto 15px auto; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">靶基因 [[Entrez]]</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[4193]] (MDM2)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶基因 [[HGNC]]</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[MDM2]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶蛋白 [[UniProt]]</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Q00987</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">581.5 g/mol</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 号</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">548472-68-0</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">常用异构体</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">Nutlin-3a (活性)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：阻断“肿瘤卫士”的抑制者</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        Nutlin-3 的作用核心在于打破 p53 与 MDM2 之间的负反馈调节循环。MDM2 是一种 E3 泛素连接酶，正常状态下通过结合 p53 并促进其降解来维持低浓度的 p53 水平：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[竞争性结合]]：</strong>MDM2 表面有一个深疏水口袋，用于容纳 p53 的 N 端螺旋。Nutlin-3 能够以极高的亲和力占据该口袋，从而物理性地将 p53 从 MDM2 上竞争下来。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[稳定野生型 p53]]：</strong>由于 MDM2 无法再结合 p53，p53 的泛素化降解过程被阻断，导致细胞核内 p53 蛋白水平迅速升高。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[转录程序激活]]：</strong>高水平的 p53 作为转录因子，启动下游靶基因的表达。例如：激活 <strong>[[p21]]</strong> (WAF1/CIP1) 引起 <strong>G1/G2 期停滞</strong>；激活 <strong>[[BAX]]</strong> 和 <strong>[[PUMA]]</strong> 诱导线粒体凋亡途径。</li>
        
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[选择性杀伤]]：</strong>Nutlin-3 的效应高度依赖于野生型 p53。在 p53 突变或缺失的细胞中，Nutlin-3 基本不产生促凋亡作用，这为其提供了精准治疗的生物学前提。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">研究与演进：从工具分子到临床药物</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">药物/化合物</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">开发阶段与状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键技术改进</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Nutlin-3]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">化学生物学工具分子</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">确立了 MDM2 小分子抑制的可行性，活性异构体为 Nutlin-3a。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[RG7112]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">首个进入临床的 MDM2 抑制剂</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Nutlin 家族衍生物，提高了口服生物利用度和效能。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Idasanutlin]] (RG7388)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Phase III 临床探索</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">第二代抑制剂，极大地降低了胃肠道毒性并增强了靶向效价。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">应用策略：基于野生型 p53 的精准医疗</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[基因筛选核心]]：</strong>使用 MDM2 抑制剂的前提是患者肿瘤必须携带 <strong>野生型 TP53 基因</strong>。TP53 突变型患者无法从该机制中获益。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MDM2 扩增亚群]]：</strong>对于 <strong>[[去分化脂肪肉瘤]]</strong> (DDLPS) 等普遍存在 MDM2 基因高度扩增的瘤种，Nutlin 样药物展现出了最强的单一药物活性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[联合治疗方案]]：</strong>研究发现，Nutlin-3 与 <strong>[[DNA 损伤药物]]</strong>（如顺铂）或 <strong>[[Bcl-2 抑制剂]]</strong> 联用具有显著的协同效应，通过多点触发凋亡通路克服耐药。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[血液学安全性]]：</strong>MDM2 抑制剂的主要剂量限制性毒性（DLT）是 <strong>[[血小板减少症]]</strong> 和中性粒细胞减少，这归因于骨髓正常造血祖细胞中 p53 的活化。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[MDM2]]</strong>：p53 的关键负调节蛋白，在多种人类肿瘤中通过基因扩增实现过表达。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[TP53]]</strong>：编码 p53 蛋白，被称为“基因组守门人”，调节细胞应激反应。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[去分化脂肪肉瘤]]</strong>：MDM2 靶向治疗的首选适应症，具有特征性的 12q13-15 扩增。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[PROTAC]] 技术</strong>：一种新兴的蛋白质降解技术，目前已有针对 MDM2 的降解剂研发。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Vassilev LT, et al. (2004).</strong> <em>In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2.</em> <strong>[[Science]]</strong>. 303(5659):844-848. (开创性发现研究)
        </p>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Shangary S, et al. (2009).</strong> <em>Targeting the MDM2-p53 interaction for cancer therapy: progress and challenges.</em> <strong>[[Annual Review of Pharmacology and Toxicology]]</strong>. 49:223-241. [Academic Review]
        </p>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Khoo KH, et al. (2014).</strong> <em>Drugging the p53 pathway: understanding the route to clinical efficacy.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>. 13(3):217-236.
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[Nutlin-3]] · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[药理特性]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[MDM2 拮抗]] • [[p53 稳定]] • [[野生型依赖]] • [[凋亡诱导]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[核心靶点]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[MDM2]] • [[p53]] • [[MDMX]] (弱作用) • [[p21]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[进化药物]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[RG7112]] • [[Idasanutlin]] • [[Milademetan]] • [[Siremadlin]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>