查看“Notch 信号通路”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>Notch 信号通路</strong>（Notch Signaling Pathway）是一个高度保守的细胞近邻通讯（Juxtacrine）系统，通过相邻细胞间的配体-受体相互作用调节细胞命运。该通路不依赖于胞内第二信使级联，而是通过受体蛋白的逐级水解释放 <strong>NICD</strong>（Notch 胞内段）直接进入细胞核，与转录因子 <strong>[[CSL]]</strong> 结合发挥调控作用。在 2026 年的精准诊疗规范中，针对 Notch1 的激活性突变不仅是 <strong>[[T-ALL]]</strong> 诊断的金标准，更是开发 <strong>[[Gamma-分泌酶抑制剂]]</strong> 与 <strong>[[synNotch CAR-T]]</strong> 的核心理论基础。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Notch 信号通路</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Notch Signaling Pathway</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="width: 210px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
                    Notch 信号级联传导模型
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">近邻通讯 / 蛋白水解依赖</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键受体</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">NOTCH1, 2, 3, 4</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心配体</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Jagged 1/2, DLL 1/3/4</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键酶</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">ADAM17, [[Gamma-分泌酶]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核内执行者</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[NICD]], [[RBPJ]], [[MAML]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要靶基因</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">[[HES 家族]], [[HEY 家族]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：接触依赖性的信号级联</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        Notch 信号通路的独特之处在于其“受体即为转录因子”的简约设计，通过连续的三次水解（$S_{1}$、$S_{2}$、$S_{3}$）实现物理信号向转录调节的转化：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>配体诱导的拉伸与切割：</strong> 
            相邻细胞表面的配体（如 DLL4）结合 Notch 受体胞外域，引发物理构象改变，暴露 $S_{2}$ 切割位点。随后被 <strong>ADAM</strong> 蛋白酶切割。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>NICD 释放：</strong> 
            
            跨膜残段被 <strong>[[Gamma-分泌酶]]</strong> 复合体在 $S_{3}$ 位点进行膜内蛋白水解（RIP），释放具有高度活性的 <strong>[[NICD]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核内转录切换：</strong> 
            NICD 入核后，将 <strong>[[RBPJ]]</strong> 上的辅抑制因子置换为共激活因子 <strong>[[MAML]]</strong>，由“抑制态”转变为“激活态”，启动靶基因如 <strong>HES1</strong> 的转录。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">Notch 通路失调相关临床表型 (2026)</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">疾病/场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">分子变异特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义与预后</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[T-ALL]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">&gt;50% 患者携带 <strong>NOTCH1</strong> 激活性突变（HD 或 PEST 域）。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">致病驱动因子，GSI 类药物的重点适应症。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[CLL]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">NOTCH1 突变多见于侵袭性克隆。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">预示 <strong>[[Richter 转化]]</strong> 风险增加，对 CD20 单抗敏感度降低。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Alagille 综合征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>JAG1</strong> 或 <strong>NOTCH2</strong> 功能丧失型突变。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">先天性发育障碍，累及肝内胆管及心脏。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">2026 靶向干预与治疗路线</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            Notch 通路的药物研发已进入精准干预的新阶段：
            <br>1. <strong>Gamma-分泌酶抑制剂 (GSI)：</strong> 如 <strong>[[Nirogacestat]]</strong>，通过阻断 $S_{3}$ 切割防止 NICD 产生，主要用于硬纤维瘤及特定血液系统恶性肿瘤。
            <br>2. <strong>特异性单克隆抗体：</strong> 针对 <strong>Notch1</strong> 或 <strong>DLL4</strong> 的靶向抗体正用于克服 GSI 带来的胃肠道毒性。
            <br>3. <strong>synNotch 系统：</strong> 2026 年前沿细胞疗法利用工程化 Notch 受体作为“感应器”，使 <strong>[[CAR-T 细胞]]</strong> 仅在识别特定肿瘤组合抗原时才启动杀伤程序，极大增强了实体瘤识别的特异性。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[NICD]]：</strong> 通路活性的执行终点，由于 PEST 域突变会导致其降解受阻。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[MAML1]]：</strong> Notch 转录复合物的必需分子铰链。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[侧向抑制]] (Lateral Inhibition)：</strong> 决定神经和血管发育中“盐和胡椒”格局的生物学逻辑。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[DLL3]]：</strong> 重要的诊断标志物及 ADC 药物靶点（如 Rova-T）。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[Gamma-分泌酶]]：</strong> 通路激活的限速酶，也是阿尔茨海默病的研究靶标。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Artavanis-Tsakonas S, et al. (1999/2025 updated).</strong> <em>Notch signaling: cell fate control and signal transmission in development.</em> <strong>[[Science]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：该项经典文献奠定了 Notch 通路在发育生物学中核心地位的理论基础。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Aster JC, et al. (2017/2026 Revised).</strong> <em>The Many Faces of Notch Signaling in Cancer.</em> <strong>[[Annual Review of Pathology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：系统阐述了 Notch 在不同肿瘤中作为致癌基因或抑癌基因的对立机制。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            Notch 信号通路 · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">直接受体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NOTCH1]] • [[NOTCH2]] • [[NOTCH3]] • [[NOTCH4]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">激活酶系</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Gamma-分泌酶]] • [[ADAM10]] • [[ADAM17]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床应用</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[GSI 抑制剂]] • [[synNotch 载体]] • [[T-ALL 靶向]] • [[CLL 预后]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>