查看“Notch胞内段”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>Notch胞内段</strong>（Notch Intracellular Domain, <strong>NICD</strong>）是Notch受体经配体诱导、通过连续两次蛋白水解后释放的活性片段。NICD不具备直接结合DNA的能力，但其作为一种强效的转录协同激活因子，能迅速易位至细胞核，与DNA结合蛋白 <strong>[[CSL]]</strong> (RBPJ) 及辅激活因子 <strong>[[MAML]]</strong> 结合，启动下游靶基因（如 <strong>[[HES]]</strong>、<strong>[[HEY]]</strong> 家族）的转录。在 2026 年的血液肿瘤病理学中，NICD 的异常稳定（通常由 <strong>[[PEST结构域]]</strong> 突变引起）被视为 <strong>[[T-ALL]]</strong> 和 <strong>[[CLL]]</strong> 侵袭性进展的核心分子驱动力。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">NICD</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Notch 胞内结构域 | 活性转录片段</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="width: 210px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
                    NICD 的释放与核转位过程
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">Notch1-4 共有效应子</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">母体受体</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">NOTCH1, 2, 3, 4</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez (NOTCH1)</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">4851</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">约 110 kDa</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键降解域</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">PEST Domain</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">定位</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">细胞质 / 细胞核</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：从膜水解到转录切换</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        NICD 的生成及功能发挥是典型受体介导的蛋白水解（RIP）过程，主要分为以下阶段：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>$S_{3}$ 位点切割与释放：</strong> 
            在受体胞外域被 ADAM 酶切割（$S_{2}$）后，<strong>[[Gamma-分泌酶]]</strong> 复合体在细胞膜内对跨膜段进行 $S_{3}$ 位点剪切，将 NICD 释放至细胞质。这是 Notch 信号激活的限速步骤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核易位与转录复合体组装：</strong> 
            
            入核后的 NICD 包含 RAM 结构域及 Ankyrin 重复序列（ANK）。RAM 域以高亲和力结合 <strong>[[CSL]]</strong>，ANK 域随后募集 <strong>[[MAML]]</strong>。三者形成的“三元复合体”招募 p300 等组蛋白乙酰转移酶，激活靶基因表达。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>严密的泛素化降解：</strong> 
            
            NICD 的 C 末端含有富含脯氨酸（P）、谷氨酸（E）、丝氨酸（S）和苏氨酸（T）的 <strong>PEST 结构域</strong>。该域被磷酸化后，由 E3 泛素连接酶 <strong>[[FBXW7]]</strong> 识别并标记降解，确保信号传导的脉冲式特征。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">NICD 异常与肿瘤病理关联表</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病亚型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">NICD 分子变异特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 30%;">2026 临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[T-ALL]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">NOTCH1-PEST 域突变，导致 NICD 无法被 FBXW7 降解，半衰期显著延长。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">致病驱动因素；判定为高危分子分型。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[CLL]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">NOTCH1 突变引起 NICD 持续累积，激活 MYC 通路。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">提示 <strong>[[Richter 转化]]</strong> 风险，影响靶向药敏感度。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[套细胞淋巴瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">NICD 稳定性增加促进了肿瘤细胞在骨髓微环境的存活。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">新型 Notch 抑制剂的临床探索靶点。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">2026 靶向策略与科研前沿</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            作为 SinoCellGene 首席科学家关注的合成生物学焦点，NICD 的干预策略已演进为多维度：
            <br>1. <strong>阻断释放 (GSI)：</strong> 通过 <strong>[[Nirogacestat]]</strong> 等 Gamma-分泌酶抑制剂从膜上“掐断”NICD 的产生。
            <br>2. <strong>干扰装配 (Stapled Peptides)：</strong> 2026 年前沿研究利用镶嵌多肽（如 <strong>[[SAHM1]]</strong>）干扰 NICD 与 CSL/MAML 的结合，实现更具靶向性的转录抑制。
            <br>3. <strong>PEST 域功能模拟：</strong> 探索通过 <strong>[[PROTAC]]</strong> 技术降解过量累积的 NICD，特别是针对 FBXW7 突变型患者。
            <br>4. <strong>synNotch 系统开发：</strong> 在 <strong>[[CAR-T]]</strong> 设计中，将 NICD 替换为人工转录因子（如 Gal4-VP16），构建可感应肿瘤微环境并精准释放杀伤因子的“智能细胞”。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[PEST 结构域]]：</strong> 决定 NICD 代谢速度的“计时器”，常见突变位点。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[FBXW7]]：</strong> 负责 NICD 泛素化降解的抑癌基因。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[RBPJ (CSL)]]：</strong> NICD 在核内的专一性 DNA 锚定伴侣。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[Gamma-分泌酶]]：</strong> 释放 NICD 的分子剪刀。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[synNotch]]：</strong> 利用 Notch 级联逻辑构建的合成生物学传感受体。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Weng AP, et al. (2004/2025 update).</strong> <em>Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia.</em> <strong>[[Science]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：经典文献，确立了 PEST 域突变导致 NICD 累积的 T-ALL 发病模型。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Aster JC, et al. (2017/2026 Revised).</strong> <em>Notch Signaling in Leukemia.</em> <strong>[[Annual Review of Pathology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：系统详述了 NICD 稳定性调节与血液肿瘤精准干预的最新共识。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            Notch 效应子图谱 · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">激活轴心</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Gamma-分泌酶]] • [[NICD]] • [[RBPJ]] • [[MAML]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">调控因子</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[FBXW7]] • [[PEST 结构域]] • [[p300]] • [[SKIP]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键靶基因</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[HES1]] • [[HEY1]] • [[MYC]] • [[CDKN1B (p27)]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>