查看“NU7441”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[NU7441]]</strong>（又称 <strong>[[KU-57788]]</strong>）是一种强效、高度选择性的 <strong>[[DNA依赖性蛋白激酶]]</strong>（<strong>[[DNA-PK]]</strong>）小分子抑制剂。作为一种 ATP 竞争性抑制剂，NU7441 能够精准阻断由 <strong>[[PRKDC]]</strong> 基因编码的 DNA-PK 催化亚基（DNA-PKcs）的活性。在肿瘤生物学研究中，该分子通过拦截 <strong>[[非同源末端连接]]</strong>（<strong>[[NHEJ]]</strong>）修复途径，阻止 DNA 双链断裂（DSB）的修复，从而显著增强肿瘤细胞对放射线及多种化学疗法（特别是拓扑异构酶 II 抑制剂）的敏感性。由于其卓越的药理活性，NU7441 已成为研究 DNA 损伤应答及开发新型增敏策略的“金标准”工具化合物。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">NU7441 (DNA-PKi)</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Small Molecule · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 5px;"></div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">靶点：[[DNA-PKcs]]</div>
            </div>

            <table style="width: 95%; margin: 0 auto 15px auto; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">靶点基因 (HGNC)</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[PRKDC]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点 Entrez</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">5591</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点 UniProt</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">P78527</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">413.43 g/mol</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 号</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af;">503468-95-9</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">抑制效价 (IC50)</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">14 nM (DNA-PK)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">作用机制：切断 DNA 修复的应急通道</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        NU7441 的核心机制在于阻断肿瘤细胞处理严重基因组损伤的能力，其具体通路干预包括：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ATP 竞争性抑制]]：</strong>NU7441 紧密结合在 DNA-PKcs 激酶结构域的 ATP 结合口袋内，阻止激酶发生自磷酸化及其对下游底物（如 Artemis 酶）的磷酸化活化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[阻断 NHEJ 途径]]：</strong>作为非同源末端连接（NHEJ）的关键枢纽，DNA-PKcs 功能受抑会导致受损的 DNA 双链无法快速重新连接。这种“修复停滞”使 DNA 双链断裂（DSBs）持续存在。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[诱导有丝分裂灾难]]：</strong>持续的 DNA 损伤导致细胞周期在 <strong>G2/M 期</strong> 发生严重积聚，诱导基因组不稳定性，最终触发细胞凋亡或 <strong>[[有丝分裂灾难]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[高选择性特质]]：</strong>相比同家族的 ATM 和 ATR 激酶，NU7441 对 DNA-PK 表现出超过 100 倍的选择性，能够更专一地用于研究特定修复路径的贡献。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">实验图谱：NU7441 的增敏活性矩阵</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">联合用药/干预</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">主要癌症模型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">实验观察与获益</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[电离辐射]] (IR)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">肺癌、乳腺癌、前列腺癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">显著延长 gamma-H2AX 焦点的存留时间，增加放射敏感性达 4-12 倍。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[依托泊苷]] (Etoposide)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">结直肠癌 (SW620, LoVo)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">通过抑制 DSB 修复，使拓扑异构酶 II 抑制剂诱导的细胞死亡率显著翻倍。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[多柔比星]] (Doxorubicin)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">三阴性乳腺癌 (TNBC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">协同诱导 p53 依赖性和非依赖性的凋亡信号通路。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[CRISPR-Cas9]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">基因编辑细胞系</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">通过抑制 NHEJ，将基因编辑中的 <strong>HDR (同源重组修复)</strong> 效率提升 2-3 倍。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">应用策略：从增敏剂到精准研究工具</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[放射增敏策略]]：</strong>NU7441 能够有效克服肿瘤细胞的 <strong>[[抗放射性]]</strong>。研究显示，低剂量的 NU7441 即可在缺氧条件下维持较高的增敏比，这对于处理放射抵抗的实体瘤核心区域具有潜在价值。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[合成致死探索]]：</strong>正在进行的临床前研究探索 NU7441 与 <strong>[[PARP 抑制剂]]</strong> 或 ATM 缺失背景的结合，旨在利用不同修复路径的相互依赖性实现“合成致死”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[安全性与局限性]]：</strong>尽管药效极强，但 NU7441 在体内面临 <strong>[[血液清除快]]</strong> 和口服生物利用度低的问题。这促使了后续临床候选药物（如 Peposertib/M3814）在给药方案和代谢稳定性上的改进。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[免疫协同作用]]：</strong>最新研究表明，NU7441 诱导的 DNA 损伤碎片可激活细胞内的 <strong>[[cGAS-STING]]</strong> 通路，从而增强肿瘤的免疫原性并协同 <strong>[[PD-1 抑制剂]]</strong> 的疗效。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[DNA-PKcs]]</strong>：一种巨型蛋白激酶，属于 PI3K 相关激酶（PIKK）家族，是识别 DNA 双链断裂的第一传感器。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[NHEJ]]</strong>：非同源末端连接，一种不依赖模板的快速 DNA 修复方式，是哺乳动物细胞主要的 DSB 修复手段。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[HDR 效率]]</strong>：同源重组修复效率，在精准基因编辑中常通过抑制竞争性的 NHEJ 路径（如使用 NU7441）来提高。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[拓扑异构酶毒素]]</strong>：如依托泊苷，其杀伤力依赖于诱导不可修复的 DNA 断裂，与 NU7441 具有天然的协同逻辑。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Zhao Y, et al. (2006).</strong> <em>Preclinical evaluation of a potent novel DNA-dependent protein kinase inhibitor NU7441.</em> <strong>[[Cancer Research]]</strong>. 66(10):5354-5362. <br><span style="color: #475569;">[核心点评]：该研究确立了 NU7441 作为高效 DNA-PKcs 抑制剂的药理学基石。</span>
        </p>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Clinical Review (2025).</strong> <em>Unlocking the Therapeutic Potential of DNA-PKcs in Cancer: Comprehensive Insights into Mechanisms and Clinical Applications.</em> <strong>[[Cancers]]</strong>. 17(17):2787.
        </p>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Ciszewski WM, et al. (2014).</strong> <em>DNA-PK inhibition by NU7441 sensitizes breast cancer cells to ionizing radiation and doxorubicin.</em> <strong>[[Breast Cancer Research and Treatment]]</strong>. 143(1):47-55.
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[NU7441]] (DNA-PKi) · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[药理特性]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[ATP 竞争抑制]] • [[NHEJ 拦截]] • [[高选择性]] • [[G2/M 积聚]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[研究方向]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[放射增敏]] • [[化学增敏]] • [[CRISPR 效率提升]] • [[合成致死]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[对标/进化]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[NU7026]] • [[Peposertib]] (M3814) • [[Nedisertib]] • [[AZD7648]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>